腫瘤壞死因子-α引發呼吸道過度敏感:神經醯胺的角色

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

「呼吸道過度敏感」是指同程度刺激卻誘發更多的肺感覺神經放電,進而引發更強烈的呼吸道反射,是呼吸道發炎疾病(例如氣喘)的主要病徵。腫瘤壞死因子-α (TNFα)是氣喘病人中最主要的發炎前驅細胞激素,過往研究注重在其對於氣喘的免疫反應調控,然而,我們實驗室最近研究發現,TNFα的短時間處理(9分鐘),可敏感化肺迷走C型感覺神經細胞。此敏感化有兩個特性:1)TRPV1選擇性:只限於對於TRPV1受器的刺激;2)兩階段性:TNFα處理後立即出現(即期)及60-90分鐘後再度出現(晚期),然而其機轉,仍不清楚。神經醯胺(ceramide)被發現參與在TNFα的免疫發炎訊息傳導中,本計畫目的探討:TNFα引發的肺迷走C型感覺神經敏感化,及後續誘發的呼吸反射敏感化當中,神經醯胺是否扮演重要角色。第一年我們將測試1)TNFα引發的肺迷走C型感覺神經敏感化中,神經醯胺是否為重要訊息傳遞分子;如果是,2)神經醯胺在TNFα引發的後續呼吸道過度敏感中是否重要;3)研究神經醯胺是受何種TNFα受器的啟動;4)神經醯胺是否可如同TNFα,敏感此類感覺神經,且也侷限於對TRPV1受器的刺激。第二年我們將著重於探討1)神經醯胺在此敏感化過程中的細胞訊息傳遞路徑,包括:C1P、S1P及NADPH氧化酶衍生的活性氧族群;2)並且研究這些訊息傳遞路徑與原先已知機轉(環氧化酶-2代謝產物)的交互作用。神經的敏感化將以肺迷走感覺神經初代培養細胞為模式,利用膜片箝制(patch clamp)和鈣離子影像(Ca2+ imaging)技術探討細胞內電流及鈣離子濃度變化。同時也會偵測調控不同訊息傳遞路徑的酵素與產物的濃度,並分別用抑制劑、清除劑的方式進行實驗研究。呼吸道過度敏感,將以麻醉、自發呼吸的大白鼠為模式,記錄呼吸型態改變的反射反應。我們初步結果發現:1) TNFα可增強肺迷走C型感覺神經細胞對於受TRPV1刺激所產生的胞內鈣離子濃度增加,此增強作用在阻斷神經醯胺生成後,就大幅降低。2)肺迷走C型感覺神經細胞對於受TRPV1刺激後所產生的內流電流(inward current)反應,可被TNFα所增強,這增強作用會被阻斷S1P訊息傳遞路徑或抑制NADPH氧化酶所減緩。這些初步結果,顯示了此計畫的可行性。此計劃結果將有助了解,發炎前驅細胞激素導致肺迷走感覺神經及後續呼吸道敏感化的機轉,提供治療策略的新觀點。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/1810/1/19

Keywords

  • 肺迷走感覺神經
  • 氣喘
  • 呼吸反射
  • C-纖維
  • 呼吸道過度敏感