CXCL12在結核桿菌誘導人類纖維球活化及肺部纖維化之探討

肺纖維化是肺部受到結核桿菌rMercM/os/s)感染的病理現象之一，會造成 肺功能降低及肺衰竭。纖維球(fibrocyte)是一種存在於循環系統的骨髓衍生之前驅細胞，研究 指出纖維球在組織修復和發炎反應中佔有相當重要的地位，纖維球的增生反應及分化成肌纖 維母細胞是纖維化相關疾病的重要因子。先前的研究發現，在慢性阻塞性氣喘(chronic obstructive asthma, COA)病人中 transforming growth factor-P (TGF-P)和内皮素(endothelin-1)媒 介纖維球的結締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)大量表現，致使分化成肌 纖維母細胞。CXCL12是一種由骨髓基質細胞釋放的細胞趨化因子，CXCL12具有調控骨髓 細胞的衍生細胞群轉移、增生和組織修復等重要的生理功能，先前的文獻發現CXCL12的大 量表現可能與原發性肺纖維化的疾病進程有高度相關，而抑制CXCL12的受體CXCR4可降 低bleomycin誘導的小鼠肺部纖維化，CXCL12也會調控星型膠質細胞(astrocyte)和髓質前趨 細胞(myeloid progenitor cell)的增生反應。我們先前的研究也發現，在人類肺纖維母細胞中， CXCL12可透過Rac1/ERK/JNK/AP-1路徑誘導CTGF表現，進而產生a-SMA，促使纖維母細 胞分化成肌纖維母細胞。然而對於CXCL12是否媒介結核病患者周邊血液纖維球增生與分化 為肌纖維母細胞，及結核桿菌是否誘導纖維球釋放CXCL12則尚未釐清。我們初步的研究結 果發現CXCL12拮抗劑(AMD3100)可抑制結核病患者纖維球的增生及分化成肌纖維母細胞， 且結核病患者血清中的CXCL12含量高於正常人，我們也發現AMD3100可抑制結核桿菌誘 導的人類纖維球增生及分化，CXCL12亦可誘導人類纖維球增生及分化。另外，HIF-1a抑制 劑和C/EBPP siRNA可抑制結核桿菌誘導人類纖維球CXCL12的表現。因此本計晝的中心假 說為CXCL12媒介結核病患者周邊血液纖維球增生並分化成肌纖維母細胞，進一步導致肺部 纖維化。本計晝的整體目標為釐清CXCL12在結核病患者肺部纖維化反應中所扮演之角色， 希望能發展結核病人肺纖維化疾病之有效治療的策略。本計晝之三個研究主題及假說分述於 下： 主題1 (第一年）：探討CXCL12在結核病患者之周邊血液纖維球增生及分化反應中扮演的角 色 假說1 ： CXCL12媒介結核病患者之周邊血液纖維球的CTGF表現和增生及分化反應 主題2 (第二年）：探討HIF-1a和C/EBPP在結核桿菌誘導人類正常纖維球CXCL12表現的 重要性 假說2 ：結核桿菌誘導人類正常纖維球CXCL12表現需要HIF-1a和C/EBPp的參與 主題3 (第三年）：探討CXCL12在結核桿菌誘導CXCL12條件式基因剔除小鼠的纖維球活化 與肺部纖維化之角色 假說3 ：在結核桿菌誘導的肺部纖維化動物模式中，CXCL12媒介纖維球的增生及分化反應 請概述執行本計畫可能產生對社會、經濟、學術發展等面向的預期影響性（一百五十字 内）。 本計劃將有助於釐清CXCL12媒介纖維球參與肺結核患者肺纖維化中所扮演之角色，進 一步釐清CXCL12參與結核桿菌誘導纖維球分化及增生的機轉，希望能逐步證實CXCL12和 週邊血液纖維球在肺結核患者致肺部纖維化過程的重要性，也希望能藉此發展對肺結核致肺 部纖維化新的治療策略及生化標記，並進一步作為發展抗纖維化藥物的基礎。