CXCL12在結核桿菌誘導人類纖維球活化及肺部纖維化之探討

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

肺纖維化是肺部受到結核桿菌rMercM/os/s)感染的病理現象之一,會造成 肺功能降低及肺衰竭。纖維球(fibrocyte)是一種存在於循環系統的骨髓衍生之前驅細胞,研究 指出纖維球在組織修復和發炎反應中佔有相當重要的地位,纖維球的增生反應及分化成肌纖 維母細胞是纖維化相關疾病的重要因子。先前的研究發現,在慢性阻塞性氣喘(chronic obstructive asthma, COA)病人中 transforming growth factor-P (TGF-P)和内皮素(endothelin-1)媒 介纖維球的結締組織生長因子(connective tissue growth factor, CTGF)大量表現,致使分化成肌 纖維母細胞。CXCL12是一種由骨髓基質細胞釋放的細胞趨化因子,CXCL12具有調控骨髓 細胞的衍生細胞群轉移、增生和組織修復等重要的生理功能,先前的文獻發現CXCL12的大 量表現可能與原發性肺纖維化的疾病進程有高度相關,而抑制CXCL12的受體CXCR4可降 低bleomycin誘導的小鼠肺部纖維化,CXCL12也會調控星型膠質細胞(astrocyte)和髓質前趨 細胞(myeloid progenitor cell)的增生反應。我們先前的研究也發現,在人類肺纖維母細胞中, CXCL12可透過Rac1/ERK/JNK/AP-1路徑誘導CTGF表現,進而產生a-SMA,促使纖維母細 胞分化成肌纖維母細胞。然而對於CXCL12是否媒介結核病患者周邊血液纖維球增生與分化 為肌纖維母細胞,及結核桿菌是否誘導纖維球釋放CXCL12則尚未釐清。我們初步的研究結 果發現CXCL12拮抗劑(AMD3100)可抑制結核病患者纖維球的增生及分化成肌纖維母細胞, 且結核病患者血清中的CXCL12含量高於正常人,我們也發現AMD3100可抑制結核桿菌誘 導的人類纖維球增生及分化,CXCL12亦可誘導人類纖維球增生及分化。另外,HIF-1a抑制 劑和C/EBPP siRNA可抑制結核桿菌誘導人類纖維球CXCL12的表現。因此本計晝的中心假 說為CXCL12媒介結核病患者周邊血液纖維球增生並分化成肌纖維母細胞,進一步導致肺部 纖維化。本計晝的整體目標為釐清CXCL12在結核病患者肺部纖維化反應中所扮演之角色, 希望能發展結核病人肺纖維化疾病之有效治療的策略。本計晝之三個研究主題及假說分述於 下: 主題1 (第一年):探討CXCL12在結核病患者之周邊血液纖維球增生及分化反應中扮演的角 色 假說1 : CXCL12媒介結核病患者之周邊血液纖維球的CTGF表現和增生及分化反應 主題2 (第二年):探討HIF-1a和C/EBPP在結核桿菌誘導人類正常纖維球CXCL12表現的 重要性 假說2 :結核桿菌誘導人類正常纖維球CXCL12表現需要HIF-1a和C/EBPp的參與 主題3 (第三年):探討CXCL12在結核桿菌誘導CXCL12條件式基因剔除小鼠的纖維球活化 與肺部纖維化之角色 假說3 :在結核桿菌誘導的肺部纖維化動物模式中,CXCL12媒介纖維球的增生及分化反應 請概述執行本計畫可能產生對社會、經濟、學術發展等面向的預期影響性(一百五十字 内)。 本計劃將有助於釐清CXCL12媒介纖維球參與肺結核患者肺纖維化中所扮演之角色,進 一步釐清CXCL12參與結核桿菌誘導纖維球分化及增生的機轉,希望能逐步證實CXCL12和 週邊血液纖維球在肺結核患者致肺部纖維化過程的重要性,也希望能藉此發展對肺結核致肺 部纖維化新的治療策略及生化標記,並進一步作為發展抗纖維化藥物的基礎。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/167/31/17

Keywords

  • 纖維球
  • 結核病
  • CXCL12
  • 肺部纖維化
  • 肌纖維母細胞