不同APC基因狀態大腸直腸癌患者藥物治療之抗藥性機轉研究-探討大腸直腸癌細胞中Wnt5a與Hsp90在Wnt/beta-catenin訊息傳遞途徑的角色(1/3)

APC功能喪失是大腸直腸癌發病的早期事件。超過 80%的大腸直腸癌病人帶有APC 功能喪失與 β-catenin 在細胞核的累積，並造成 TCF/LEF 調控的基因被活化。90%的大 腸直腸癌病人具有典型 Wnt/β-catenin 途徑的活化。非典型 Wnt/β-catenin 途徑可以拮抗 典型Wnt/β-catenin 的訊息傳遞。Wnt5a是非典型Wnt/β-catenin途徑的調控因子會與正 常 APC結合造成 β-catenin降解並抑制腫瘤的生成。台灣 APC基因的突變率僅 33.8%低 於其他國家並伴隨 APC功能喪失與 β-catenin在細胞核的累積。Hsp90與癌化過程具高 度相關性且在大腸直腸癌病人上有過度表現，Hsp90受質蛋白-GSK3β會磷酸化 β-catenin 造成 β-catenin降解。Hsp90抑制劑能活化 GSK3β造成 β-catenin降解並造成細胞死亡。 初步研究結果顯示，β-catenin 的表現在 APC 突變的大腸直腸癌病人身上高於沒有突變 的病人。此結果暗示Hsp90過度表現與APC的突變可能是造成大腸直腸癌病人 β-catenin 的過度表現。我們假設藉由調控Wnt5a與以 Hsp90當作藥物標的均可造成 β-catenin降 解，為了瞭解Wnt5a與 Hsp90抑制劑對於調控Wnt/β-catenin途徑的分子機轉，三年內 我們將執行四大目標： 目標 1：建立Wnt5a、典型Wnt/β-catenin與 TCF/miR-21/TET之間的相關性 (第一年到 第二年)。 目標 2：確認 Hsp90抑制劑-NVP-AUY922 在典型Wnt/β-catenin途徑的角色 (第一年到 第二年)。 目標 3：偵測大腸直腸癌臨床檢體 Wnt/β-catenin 的調控因子與 Hsp90 受質蛋白的表現 (第二年到第三年)。 目標 4：探討 Wnt5a 與 NVP-AUY922 在異種移植大腸直腸癌細胞的小鼠上的功能 (第 三年)。