Sp1轉錄因子調控之神經類固醇生合成在神經膠質瘤發展扮演的角色(1/2)

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

背景與動機: 經由類固醇生合成製造的神經類固醇對腦部功能的恆定相當重要, 腦部的神經與星狀膠 細胞都大量表現合成神經類固醇的相關酵素, 神經類固醇不只可以保護神經細胞免於氧化壓力造成的 傷害也可維持星狀膠細胞的存活能力, 但是, 神經類固醇是否會造成星狀膠細胞不正常增生, 甚至影 響星狀膠細胞衍生的神經膠質瘤的發生仍屬未知,屬於第四期的神經膠質瘤的多形性神經膠質母細胞 瘤相當惡性, 是最有侵略性的腦瘤, 目前對其並無有效的治療方式, 唯一的化療藥帝盟多®對神經膠質 瘤並不是都有效且有效時間短神經膠質瘤易復發, 因此我們將探討神經類固醇在腦瘤發生時的變化是 否能成為診斷腦瘤的生物標記, 此外, 我們將釐清膠質瘤細胞過度產生神經類固醇的原因, 希望在將 來能利用抑制神經類固醇生合成酵素的方式來治療神經膠質瘤 實驗目的與設計: 為釐清神經類固醇對神經膠質瘤發展的重要性, 我們規劃了五個實驗策略, 策略一, 探討各種神經類固醇與其相關酵素在神經膠質瘤是否有異常增加的現象以及與臨床病理特徵是否相 關; 策略二, 探討神經膠質瘤細胞過度生合成神經類固醇的機制是否為Sp1 轉錄因子的參與所造成; 策略三, 研究神經類固醇對神經膠質瘤的影響; 策略四, 探討神經類固醇是否影響帝盟多®造成的 DNA 損傷與其相關機制; 策略五, 以小鼠模式釐清針對神經類固醇相關酵素的抑制劑是否對神經膠質 瘤產生療效 初步成果: 相較於正常的星狀膠細胞, 神經膠質瘤細胞過度分泌三種神經類固醇, 包括: 脫氫異雄固 酮 (dehydroepiandrosterone, DHEA), 别孕烯醇酮 (allopregnanolone), 雄烷二醇 (androstanediol), 對帝 盟多有抗性的癌細胞則分泌更多脫氫異雄固酮, 其中, Sp1 與CYP17A1 過度表現是造成脫氫異雄固酮 過度分泌的原因, Sp1 透過增強促進子-1/-300 的區域的轉錄活性進而增加CYP17A1 的表現, 脫氫異雄 固酮則會增強神經膠質瘤細胞修復DNA 的能力進而對帝盟多®產生抗藥性 新穎性與應用: 因為神經膠質瘤進展從初期進展到末期非常快速, 且末期的多形性神經膠質瘤因為抗 藥性的發生相當難以治療, 很多研究積極要找出幫助診斷的生物標記與發展有效的化療藥物, 但目前 仍欠缺具體有效的成果, 我們的研究將釐清神經類固醇, 像是脫氫異雄固酮, 對神經膠質瘤與期對化 療藥物的敏感性可能是有潛力的生物標記, 我們將找出對於過度增加神經類固醇的重要酵素, 像是 CYP17A1, 並對其為何過度表現做深入探討, 過去對於神經類固醇對神經膠質瘤的影響之研究並不多, 我們若能證實神經類固醇對腦瘤的重要性, 便有機會成為這領域的先驅, 更重要的是我們在細胞株與 小鼠模式將探討利用抑制神經類固成生合成的方式是否能治療神經膠質瘤, 希望在將來證實抑制神經 類固醇生合成是有效的治療策略
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/177/31/18