研究miR-203及miR-34a在EGFR活化的攝護腺癌轉移中之調控機制

研究計畫: A - 政府部門a - 國衛院

說明

有證據顯示miR-203在攝護腺癌的重要角色,在臨床轉移性攝護腺癌可以觀察到miR-203表現量下降。但是miR-203的生物學功能及其抑制SRC活化攝護腺癌細胞轉移機制仍不清楚。我們的初步數據顯示,攝護腺癌病人雄性激素受體基因表現較低時,其SRC的表現量反而較高,然而活化雄性激素受體能誘導miR-203表現,進而降低SRC表現量。在雄性激素受體被活化的情況下,miR-203直接結合SRC的3'UTR及調節SRC mRNA的穩定性。此外我們發現攝護腺癌細胞的轉移和生長,與降低受雄性激素受體調節的miR-203和增加SRC的表現量有關。雄性激素受體,miR-203和SRC之間的關係,也以臨床數據和檢體加以證實。我們預期,誘導SRC導致攝護腺癌轉移,是與雄性激素受體訊號傳導途徑的失調進而抑制miR-203。 此外在許多實體腫瘤觀察到ETV6(ETS變異體基因6)基因有等位基因失去異質型現象,表示ETV6可能具有腫瘤抑制基因的特性。在攝護腺癌的研究中ETV6是否具有腫瘤抑制特性尚未確定,我們的初步結果顯示在攝護腺癌中miR-96具有oncomiR的特性,並發現miR-96是一個新穎的nuclear EGFR標地。我們的研究發現nuclear EGFR能直接調控miR-96的表現,我們進一步確定ETV6為miR-96的下游標地,發現當EGFR活化miR-96之後將導致ETV6表現量降低。 在許多致命攝護腺癌,增強EGFR訊號通路的活化與疾病復發和進展是和雄激素無關的。然而,目前還不清楚哪些標靶訊號組成參與了nuclear EGFR訊號網絡,及哪個nuclear EGFR標地對於腫瘤的進展是最重要的仍未知。我們的初步結果發現,活化EGFR誘導TWIST1表現,是透過減少ETV6結合到TWIST1的啟動子,進而促進攝護腺癌骨轉移能力。我們觀察臨床檢體中EGFR訊號傳導與攝護腺癌的進展有關,是由於和ETV6低表現和TWIST1高表現息息關。根據這些結果提出一種新的機制,在致命性和晚期的攝護腺癌誘導骨轉移表型,起因於ETV6表現量下降,導致EGFR -TWIST1訊號的過度表現。EGFR訊號途徑與ETV6的調控,是一個尚未解決的調節機制,這也是我們的研究方向。
狀態已完成
有效的開始/結束日期1/1/1612/31/16

Keywords

  • 攝護腺癌
  • 癌症骨轉移
  • 訊息傳遞
  • 抗藥性
  • 轉錄調控
  • 表關遺傳學
  • 微小RNA
  • 微環境