CD24於TNF-alpha抑制紅血球分化的角色及其訊號途徑機制

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

說明

腫瘤壞死因子-alpha (TNF-)是一個proinflammatory cytokine,其抑制紅血球分化被認為是發炎,癌症以及血液疾病導致貧血的原因之一。然而到目前為止,並不知道TNF-抑制紅血球分化的機制。人類重組紅血球生成素(hrEPO)誘導CD34+ hematopoietic stem cells (HSC)分化為紅血球,可以治療這些疾病相關聯的貧血。但是hrEPO用於治療這些疾病引起的貧血會出現嚴重的副作用以及抗藥性,甚至促進腫瘤生長造成癌症患者存活率下降。基於這些棘手的問題,探討TNF-如何抑制紅血球分化而導致病人貧血的機制是刻不容緩的。因為找出參與TNF-抑制紅血球分化的重要分子,可以做為標靶分子將來利用於治療這些疾病引起的貧血。我們先前的研究顯示,於primary CD34+ HSC cells和血球前驅細胞株 K562,TNF-抑制activin A或EPO所誘導的紅血球分化。Activin A (或稱紅血球分化因子)是transforming growth factor-次家族的一員,誘導HSC進行紅血球分化。紅血球分化markers,例如有globin和glycophorin A。我們先前的研究也顯示,於K562細胞,TNF-誘導CD24的RNA 和 protein level。Luciferase reporter assay顯示,CD24大量表現減少activin A所誘導的-globin promoter 活性。這些研究結果暗示CD24可能參與TNF-抑制紅血球分化。CD24是一個糖蛋白,以glycosyl-phosphatidylinositol-anchored於細胞膜。過去已知CD24參與免疫系統調控和腫瘤發生。我們103科技部研究計畫主要探討TNF-如何調控CD24的表現。而此計畫將延續這些研究。我們初步研究結果顯示於K562細胞,CD24大量表現加強TNF-抑制activin A所誘導的-globin promoter activity和基因表現。CD24 knockdown能消除TNF-抑制activin A所誘導的glycophorin A基因表現。同樣地,於primary CD34+ HSC cells,CD24 knockdown可能消除TNF-抑制activin A或EPO所誘導的glycophorin A。於K562細胞,CD24大量表現可以增加FAK和ERK的磷酸化。於穩定大量表現CD24的K562細胞,ERK inhibitor PD98059能消除TNF-抑制activin A所誘導的-globin promoter activity。這些研究結果顯示,CD24可能扮演一個新的角色參與TNF-抑制紅血球分化。因此在這個計劃我們將續繼研究CD24於TNF-抑制紅血球分化的細胞生理功能和其訊號傳遞機制。這個計劃的目標將著重於: (1) 探討CD24於TNF-抑制紅血球分化的角色 (2) 探討於TNF-刺激下,CD24抑制紅血球分化的訊號途徑機制
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/157/31/16

Keywords

  • 腫瘤壞死因子-alpha
  • CD24
  • Activin A
  • 紅血球分化
  • K562細胞
  • CD34+造血幹細胞