PLZF與annexin A1在PPARα訊號路徑中對減緩糖尿病腎小管病變所扮演的角色

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

糖尿病腎病變是造成末期腎衰竭最常見原因,而目前並無真正有效治療方式。於大多數腎小球腎疾病 中,腎功能好壞常與腎小管間質損傷程度更具關連性。糖尿病引起的腎小球損傷會導致病理性蛋白 尿,但腎小管間質病變也在糖尿病腎病變中扮演著重要角色,因此研究糖尿病腎小管病變以及開發其 治療藥物在生物醫學研究中顯得相當重要。晚期糖化終產物(AGEs)被認為是各種糖尿病併發症的主 要原因,AGEs 進入腎臟近曲小管上皮細胞中並刺激TGF-β 的釋放,而TGF-β 則促進腎臟細胞纖維化。 細胞內大分子通過自噬溶酶體途徑進行降解與再循環利用,自噬作用(Autophagy)是維持腎小球和小 管內環境穩定的重要機制,並且在人類健康和疾病中扮演重要角色,所以針對自噬途徑激活以及恢復 自噬活性可能是腎臟保護的一種方法。 過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPARα)是一種為長鏈脂肪酸和各種脂肪酸衍生化合物所活化 的核受體,而且可保護腎小管細胞免於凋亡損傷。最近我們發現,PPARα 的激活會促進大鼠腎小管細 胞早幼粒白血病鋅指蛋白(PLZF)的表達。PLZF 是屬於BTB/POZ 家族的核轉錄因子,PLZF 激活可 上調參與自噬作用的信號PI3Ks(I 和III 類)。在腎小管上皮細胞中,PPARα 誘導PLZF 上調將可促進 自噬作用,進而減少AGE 引起的損傷。另一方面,我們也發現PPARα 激活顯著降低在腎小管細胞中 的膜聯蛋白Annexin A1(Anx A1),而Anx A1 的表達可引發TGF-β 途徑的活化,因此Anx A1 的減少 可能在PPARα 於腎小管細胞的抗纖維化中扮演重要的角色。 我們假設,PPARα 可能透過誘導PLZF 介導的自噬作用和抑制Anx A1 之途徑,減少腎小管細胞 因AGE 引起的纖維化反應和損傷。在這三年的計畫中,我們將以兩種體外系統研究PPARα 對AGE 引起的腎纖維化反應和損傷之影響:(1). AGE 引起大鼠腎小管上皮細胞(NRK-52E)的損傷模型。(2). TGF-β 誘導NRK-52E 細胞纖維化模型。此外,我們以建立的第二型糖尿病小鼠模型(NA/STZ 處理) 及PPARα 基因剔除鼠,測試PPARα 激活對糖尿病腎病變的保護效應。本計畫的具體目的如下: 1. 確定PPARα 激活對AGE 所致的腎纖維化反應和損傷的影響。 2. 鑑定PPARα 對TGF-β 誘導的腎小管細胞纖維化的信號轉導的抑制效應。 3. 研究PPARα 對AGE 所致的腎纖維化反應和損傷抑製作用中,是否有PLZF 介導的自噬作用的參與。 4. 探討ANX A1 下調在PPARα 對腎臟纖維化反應抑製作用中所扮演的角色。 5. 以第2 型糖尿病小鼠模型研究PPARα 活化對腎臟功能及纖維化的影響。 研究PLZF 與Anx A1 在PPARα 訊號路徑中對減緩糖尿病腎小管病變所扮演的角色,將對糖尿病腎病 變患者提供一具潛力之治療方法。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/167/31/17

Keywords

  • 晚期糖化終產物(AGEs)
  • 膜聯蛋白A1(ANX A1)
  • 自噬作用
  • 糖尿病腎小管病變
  • 過氧化物酶體增殖物激活受體-α(PPARα)
  • 早幼粒白血病鋅指蛋白(PLZF)
  • 腎小管細胞