Endothelin-1對肋膜間皮細胞轉形為肌纖維母細胞過程的影響及其促成肋膜及肺纖維化之機轉(3/3)

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

說明

原發性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)及肋膜纖維化(pleural fibrosis)是一群持續惡化且不可逆的胸腔纖維化疾病,主要特徵為肺部細胞和組織結構產生變化,形成肌纖維母細胞(myofibroblast)並產生大量細胞外基質 (ECM),且初始多沉積於及肋膜下(subpleural)的肺實質處。近年來的研究發現上皮細胞轉形成myofibroblast (epithelial to mesenchymal transition, EMT)以及血液中的纖維細胞 (fibrocyte) 是纖維化產生的主要細胞調控機制。 在TGF-β及ECM的持續刺激下,可防止myofibroblast凋亡,因此可繼續造成肺纖維化。而myofibroblast可能由血液中的fibrocyte、原本肺組織中的fibroblast或上皮細胞轉形(EMT)而來。目前已知肺泡上皮細胞 (alveolar epithelial cell) 受損後可產生EMT轉形為myofibroblast造成肺纖維化,但仍不清楚是否還有其他上皮細胞可產生MET。 肋膜間皮細胞(pleural mesothelial cell, PMC)為一包被肺臟表面的單層上皮細胞。在動物及細胞實驗證實,經過TGF-刺激後,PMC可產生EMT轉形為myofibroblast,並經由haptotaxis方式,移動到肋膜下(subpleural) 較深層的肺實質處,造成肋膜及肋膜下的肺纖維化;此結果或許可假設PMC產生EMT可能是引起肋膜下肺纖維化的重要細胞調控機轉移,而纖維化分布於肋膜下的肺實質,也正好是IPF的臨床特徵。 以往的研究顯示,Endothelin (ET)-1,一個已知可誘導肺細胞增殖和肌纖維母細胞轉化的促纖維化因子,可以募集fibroblast並促使其分化為myofibroblast。在原發性肺纖維化病人的血液及肺泡灌洗液中,ET-1的濃度都偏高,且與纖維化的程度呈正相關。ET-1可經由其G protein受體(ETA and ETB)刺激fibroblast增生活化,並參與許多與TGF-有關的促纖維化過程,而且已知其可促使alveolar epithelial cell 產生EMT。 因此我們假設PMC為肋膜及肺組織中myofibroblast的另一來源,經促纖維化激素ET-1的刺激,可產生EMT,造成ECM沉積,促成肺肋膜纖維化。 本計畫的研究目的在經由細胞及動物實驗,闡明ET-1及比較各種不同促纖維化細胞激素誘發PMC產生EMT及ECM蛋白質的表現及過程、探討其受刺激後細胞受體及訊息傳遞活化路徑,以及最後促成肺肋膜纖維化的過程;而且會檢測比較有無肺肋膜纖維化病人的肋膜積水中ET-1含量及其PMC產生EMT的表現;此外也希望能進一步了解是否可經由抑制EMT,而抑制或緩解纖維化,本研究成果或許可為臨床上肺肋膜纖維化的病人 提供新的治療方向。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/147/31/15

Keywords

  • 內皮素
  • 肌纖維母細胞
  • 肋膜間皮細胞
  • 肋膜纖維化
  • 肺纖維化