研究TGFBI訊號通路在攝護腺癌之荷爾蒙療法抗藥性與骨轉移的調控機制

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

儘管標靶androgen receptor (AR)治療已成為攝護腺癌最主要的治療方式,但當病人接受androgen deprivation therapy (ADT) 後,許多腫瘤細胞仍發展成荷爾蒙抵抗性攝護腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC)。本研究提出AR 訊號通路失調及其對於治療攝護腺癌的抗藥性之分子機轉。我們發現 一個extracellular matrix (ECM)分泌蛋白transforming growth factor-β-induced (TGFBI/BIGH3)之活化與 攝護腺癌細胞惡化轉移性質有關。本研究初步發現TGFBI 活化主要在androgen-deprived 攝護腺癌細 胞發生,並造成癌細胞epithelial-mesenchymal transition (EMT)。已知SPDEF 是一個由AR 所調控tumor suppressor,且已知低表現量SPDEF 與轉移性攝護腺癌發生有關。本研究發現癌細胞在androgendeprived 後會導致AR-SPDEF 訊號通路阻斷,且誘導TGFBI 高度活化,而其分子機轉並不清楚。本研 究將探討受AR 所調控的 SPDEF 是否會抑制TGFBI 表現的調節機制。此外CRPC 中TGFBI 的角色 仍有許多未知。初步研究發現攝護腺癌細胞使用AR 拮抗劑- MDV3100 會造成癌細胞EMT,並促使 TGFBI mRNA 及蛋白表現量增加。分析攝護腺癌生物資料庫顯示在高TGFBI 表現的腫瘤與活化的 EMT 訊號表現有關聯,表示高TGFBI 表現和EMT-responsive 基因表現有正向關係。本研究找到兩個 與EMT 相關基因MMP2 和CCL2,其表現可能受TGFBI 調節。已知在低氧環境下TGFBI 會調節淋 巴內皮細胞之侵襲程度。本研究將測試MMP2 及CCL2 在低氧環境下是否受到TGFBI 調解。假設低 氧環境影響可能會造成AR 訊號通路失調,並誘導TGFBI 表現,且藉由調控MMP2 及CCL2 表現造 成攝護腺癌惡化。本研究將利用動物模式來探討ADT 是否會誘導TGFBI 表現,及是否正向調控MMP2 與CCL2,並造成攝護腺癌骨轉移。此外,在未來會探討在治療上抑制TGFBI 活性及對於低氧環境導 致轉移性CRPC 的調節機轉。未來三年研究目標為: 目標I,利用體內和體外模型,探討SPDEF transcriptional 調節TGFBI 基因表現調節機制與ADT 抗藥性造成攝護腺癌轉移間的關係。目標二, 了解轉移性CRPC 中metalloproteinases 及cytokines 如何與TGFBI 互動和低氧環境如何造成EMT 及SPDEF 間的關係。目標三,了解在轉移性CRPC 中TGFBI 對於AR 拮抗劑的抗藥性調節,以及 探討在CRPC 中阻斷TGFBI 如何造成ADT re-sensitizing 的治療反應。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/177/31/18

Keywords

  • 荷爾蒙抵抗性攝護腺癌(castration-resistant prostate cancer; CRPC)
  • 雄激素阻斷療法 (androgen deprivation therapy; ADT)
  • epithelial-mesenchymal transition (EMT)
  • 雄激素受體 (AR)
  • transforming growth factor-β-induced (TGFBI)
  • SPDEF