探討Txnip於尼古丁刺激巨噬細胞誘導炎性蛋白C-reactive protein表現的調控機轉及其病理效應(1/2)

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

在台灣,心血管疾病是十大死亡的主要原因,而動脈粥樣硬化 (atherosclerosis) 被認為是心血管 疾病的主要成因。高氧化物和促發炎物質可以激活NF-κB 和AP-1 誘導促發炎激素、細胞粘附分子和 C-反應蛋白 (CRP) 的表現進而導致atherosclerosis 的發生。其中,CRP 不僅與疾病的發生率有高度相 關,更可直接參與atherosclerosis 的形成。尼古丁 (nicotine) 被認為是atherosclerosis 的環境致病因子。 在巨噬細胞,nicotine 會誘導由NF-κB 誘導CRP、TNF-α 以及iNOS 的表達。然而,nicotine 如何調控 NF-κB 活化與進一步炎症發生,其中詳細機制仍不清楚。Txnip 亦稱vitamin D3-up-regulated protein, Txnip 的表現會抑制thioredoxin 的抗氧化功能。我們初步發現nicotine 的處理能有效地抑制巨噬細胞 中Txnip 的表現。Txnip 的缺失會高度活化NF-κB 以促使過量的NO 生成。因此,我們推測Txnip 會 參與調控nicotine 誘導的NF-κB 活化並進一步參與發炎反應。我們計劃闡明在巨噬細胞,Txnip 參與 調控nicotine 誘導CRP 或細胞激素產生的分子機制並探討可能的抑制策略。分項計劃一,探討在巨噬 細胞中,nicotine 刺激所誘發的NADPH oxidase、NF-κB、CRP 與發炎物質的產生。先前的研究發現, nicotine 調節CRP 的產生係依賴acetylcholine receptor 所傳遞ERK1/2/p38 MAPK-NF-κB 的訊息活化, 而NADPH oxidase 會參與調節香菸萃取物所引發的NF-κB 活化。因此,我們將針對NADPH oxidase 的活化,分析與acetylcholine receptor 相關的β-arrestin、c-Src 及ROS 是否參與調控nicotine 誘發CRP、 TNF-α 與NO 產生的分子機制。分項計劃二,釐清Txnip 參與調節nicotine-induced NF-κB 活化機制。 我們初步的結果顯示,nicotine 能有效地抑制Raw264.7 細胞Txnip 的表現。而氧化刺激下,Txnip 的 低表達與JNK 的活化相關。因此,我們將進一步分析NADPH oxidase、MAPKs 及Itch E3 ligase 對於 nicotine-mediated Txnip 抑制的影響。同時了解,Txnip 抑制表現對於nicotine-induced NF-κB活化及CRP/ TNF-α/NO 的產生有何影響。分項計劃三,計劃研究數個潛在性的藥物用以負向調節nicotine 誘發的 CRP 與cytokine 產生並發展應用於抑制atherosclerosis 相關泡沫細胞生成的治療策略。依據分項計劃 一和二的發現,我們將探討小分子藥物 (clomipramine、PP1、DPI 及NAC)、抗高膽固醇血症藥物 (simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin, and atorvastatin)、與抗發炎藥物 (dextromethorphan),對 於nicotine 誘發巨噬細胞分化以及泡沫細胞形成的調節。總結此計畫,將更加釐清nicotine 引發巨噬 細胞發炎反應發生的機制,未來可利用這些新穎發現提供臨床上治療的策略。
狀態已完成
有效的開始/結束日期2/1/151/31/16

Keywords

  • 尼古丁
  • Txnip
  • CRP
  • NF-B
  • NAPDH oxidase