探討熱源性外毒素B引發胞葬作用的缺失以調節促發炎反應與免疫脫逃機制於A群鏈球菌感染

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

A 群鏈球菌 (GAS) 是人類重要的致病菌,感染後會產生廣泛性病症並伴隨嚴重發炎反應。在GAS 的毒力因子中,熱源性外毒素B (SPE B) 的表現與毒性休克症候群以及致死率具有高度相關。在我們 尚未發表的研究結果顯示,SPE B 能有效分解protein S (橋樑蛋白),破壞C4BP (補體抑制蛋白) 與凋亡細胞的結合,進而導致巨噬細胞清除凋亡細胞 (又稱之胞葬作用; efferocytosis) 的能力 下降。在efferocytosis 之前,protein S/C4BP 複合物結合於凋亡細胞的表面,能有效地保護凋亡細胞 不受到補體攻擊,並引發抗發炎反應發生。至今,在GAS 的感染疾病中,efferocytosis 參與在免疫致 病機轉的調節仍尚未清楚。因此,在此計劃中,我們首先提出一個新穎的假設,SPE B 會透過降解 protein S 造成efferocytosis 缺失,進而調控促發炎反應以及GAS 的免疫脫逃。在特定分項計劃 一,我們計劃探討在GAS 感染中,protein S 與C4BP 之間的交互作用。先前的研究結果顯示,SPE B 可以有效辨認protein S 的C 端並進行切解,進而造成C4BP 無法結合於凋亡細胞表面。因此,我們 將進一步分析在重組蛋白SPE B、C192S (SPE B 突變)、SPE A 處理,以及在不同的GAS 菌株感染下, 血清中protein S 與C192S 間的交互作用變化。在分項計劃二,我們將針對SPE B 參與破壞C4BP 與凋亡細胞結合,進而導致補體活化凋亡細胞裂解的機制進行探討。先前結果顯示,SPE B 切解 protein S 的作用,會造成C4BP 無法結合到凋亡細胞,使得凋亡細胞失去保護因而可能遭受補體攻擊。 於是,SPE B 的存在是否促使補體活化導致凋亡細胞裂解反應發生,將在本計劃進一步探討之。分項 計劃三,計劃探討未被清除的凋亡細胞參與競爭C4BP 的結合。C4BP 被證實會結合於GAS 表面, 以及凋亡細胞表面。我們則計劃研究凋亡細胞是否與GAS 競爭C4BP 的結合,而SPE B 卻是破壞凋 亡細胞與C4BP 的結合,進而促使較多自由態的C4BP 選擇性與GAS 結合。分項計劃四則是計劃研 究GAS 感染下,efferocytosis 的缺失會驅使促發炎反應發生。Efferocytosis 能有效地引起抗發炎反 應 (IL-10 產生),然而未清除死細胞的累積將誘導細胞壞死以及細胞損傷相關分子訊號傳遞,進而引 發嚴重發炎產生。先前研究結果證實,SPE B 會抑制血清和protein S 調節的吞噬作用。因此,SPE B、 C192S、和不同GAS 感染,對於efferocytosis 以及細胞激素表現的影響將進一步探討之。在分項計劃 五,我們將針對protein S 與SPE B 結合的特定區位,提供可能的抗發炎藥物發展。根據SPE B 與protein S 可能結合的位點,進一步釐清確切的結合區段,並且合成peptide 以阻斷SPE B 與protein S 的結合。在競爭型peptide 的給予下,SPE B 所造成的protein S 降解、efferocytosis 的缺失、凋亡細胞 的裂解與細胞激素的表現將會進一步被釐清。總言,這個計劃能使我們更清楚GAS 感染的致病機轉, 並且提供可能的抗發炎策略以對抗疾病發生。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/167/31/17

Keywords

  • A 群鏈球菌
  • 熱源性外毒素B
  • 胞葬作用
  • protein S
  • C4BP