探討第一型磷酸絲氨酸轉氨酶誘導癌細胞轉移的分子機制(2/2)

癌細胞的轉移(metastasis)造成浸潤組織或器官的功能失調已經知道是導致癌症病患存活率下降 的主要原因，但是癌細胞轉移的分子機轉至今仍然不明確。近年來，代謝重整(metabolic reprogramming) 是癌症研究領域最熱門的話題，也被證實與癌細胞惡化的進程(例如:轉移、抗藥性等)有關，但是許多 相關的分子機制與轉譯醫學的應用，至今還是不清楚。目前已經知道癌細胞啟動代謝重整是為了促進 一些大分子的合成(例如:蛋白質)以利癌細胞的發展，因此，探討蛋白質基本元素-胺基酸-之生化合成 路徑於癌細胞代謝重整過程之轉變，不但能夠將癌細胞惡化的進程與其代謝重整的分子機制作一個連 結，也可以提供日後發展新穎抗癌藥物的方向。 為了瞭解代謝重整與癌症發展的關係，我們利用細胞内代謝及合成之酵素的抗體針對癌症組織微 陣列(cancer tissue microarray)進行免疫組織染色，並且進一步應用PrognoScan癌症組織基因資料庫作 一全球性的整合分析(meta-analysis)，發現催化細胞内絲氨酸(serine)合成路徑中的重要酵素-第一型石粦 酸絲氨酸轉氨酶(phosphoserine aminotransferase 1, PSAT1)-大量地表現於轉移、復發及具抗藥性之癌症 組織中，進而導致癌症病患不良的預後(prognosis)。進一步的細胞實驗及動物模式證實抑制PSAT1基 因的表現可以有效地壓抑高度轉移性之肺癌細胞的浸潤(invasion)和肺臟群落化(lung colonization)的能 力；相反地，過度表現PSAT1會明顯地促進低度轉移性之肺癌細胞的浸潤和肺臟群落化的能力。利 用DNA微陣列及生物資訊應用軟體Ingenuity Pathways Analysis (IPA)的分析中，我們發現抑制高度 浸潤性之癌細胞内的PSAT1基因時，也會同時抑制癌症轉移有關基因的表現量。然而，PSAT1過度 表現誘發癌症轉移的分子機制是否藉由癌細胞之代謝重整並不明確。 因此，本計晝未來三年的研究方向將致力於:(1)確定媒介PSAT1促進癌症轉移的基因群及轉錄因 子；（2)闡述媒介PSAT1促進癌症轉移之基因群的轉錄機理；（3)探討細胞内絲氨酸合成路徑之代謝重 整對於PSAT1促進癌症轉移能力與相關基因群之轉錄機理的影響；（4)確認調控PSAT1促進癌症轉移 之特殊的蛋白質-蛋白質交互作用(protein-protein interaction)。 完成本計晝後，期待能瞭解PSAT1藉由代謝重整誘發癌細胞惡化及轉移的分子機制，並且，希 望有機會可以利用PSAT1所形成之特異性的蛋白質-蛋白質交互作用當作標靶發展新藥用於抑制癌症 的轉移，甚至選擇性地毒殺PSAT1過度表現的惡性腫瘤。