研究腦癌發展獲得性抗藥能力過程中-HDAC6調節Sp1去乙醯化所扮演的角色

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

理由:惡性膠質母細胞瘤(GBM)的預後通常很差,即便搭配使用一線化療藥劑帝盟多(TMZ)的治療, 效果仍然不佳。雖然腫瘤抗藥性產生可部分被歸咎於一個DNA 修復甲基轉移酶(MGMT)的保護作 用,然而相對於與這先天性MGMT 所驅使的抗藥機轉,後天獲得性抗TMZ 調控被認為更複雜且多 因素參與,如癌症幹細胞(CSCs)的存在。 初步的結果:以多種不表達MGMT 之GBM 細胞株研究獲得性抗藥分子機轉,我們發現:(1)具TMZ 抗藥性之GBM 的確有較高的癌症幹源基因(stemness genes)表達。(2)組蛋白脫乙醯酶(HDACs)活 性影響GBM 幹細胞(GSCs)的特性與存活。(3)HDAC 抑制劑辛二醯基苯胺羥胺酸(SAHA)提升GBM 細胞對TMZ 的敏感度,並誘導細胞老化(senescence)。(4)SAHA 經由減低Sp1 轉錄因子表現量,來 抑制抗老化基因(hTERT 和BMI1)的表達。(5)在GSCs 與抗藥性GBM 細胞中,HDAC6 和Sp1 均呈 現高度表達,而且相互結合。(6)TMZ 處理促使Sp1 去乙醯化,但SAHA 或HDAC6 抑制劑卻有效 的增加Sp1 的乙醯化 假設:因此,我們認為HDAC6 藉由Sp1 的去乙醯化以增加Sp1 下游基因表達,提升GSCs 特性主導 腦瘤抗藥性的產生。 具體目標:基於假設,有幾個目標需要進一步研究。(1)使用多種GBM 細胞株中,驗證:HDAC6/Sp1 途徑對獲得性抗藥發展的重要性,並研究其分子調控作用。(2)使用異體移植GBM 與自發性GBM 兩種動物模型,並建立抗TMZ 藥性腫瘤,在in vivo 下研究是否抑制HDAC6/Sp1 活性能提升化療效 果。(3)使用臨床的腫瘤標本驗證HDAC6 / Sp1 途徑的活化與病人抗藥性產生或腫瘤復發率之間的 相關性。 新穎性和應用:藉由執行這個研究,我們將釐清腦瘤獲得性抗TMZ 發展中,HDAC6 調節Sp1 活性 及其下游基因表達所扮演的角色,而阻斷HDAC6 的活化可能是一個好的治療策略,以預防GBM 腫 瘤產生化療抗藥性。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/177/31/18

Keywords

  • 組蛋白脫乙醯酶6
  • Sp1 轉錄因子
  • 帝盟多
  • GBM 幹細胞
  • 辛二醯基苯胺羥胺酸