腎素-血管收縮素系統調節二氫?啶誘發牙齦肥厚症致病機轉中白介素引發睪固酮受體-膠原蛋白增生之探討(2/2)

Dihydropyridine 鈣離子阻斷劑常被用來治療高血壓，約有三分之一的高血壓病人在使用 dihydropyridines，治療後會產生牙齦增生（dihydropyridine-induced gingival overgrowth, DIGO） 的副作用。Nifedipine 是屬於第一代二氫比叮(dihydropyridine)的一種，會經由androgen receptor(AR)/collagen axis 傳遞訊息，導致牙齦增生，而 rennin-angiotensin system (RAS)是屬於 賀爾蒙系統的一種，用來調節血壓和體液的平衡。我們假設高血壓病人發生DIGO，angiotensin II 可能參與調節AR/collagen 與DIGO 之產生。本計畫之目標，在於確認在牙齦增生細胞中，可 能一部分經由RAS 系統，活化 angiotensin II type I receptor (AT1R)，再經由TGF-β1 調控下游 AR/collagen cascade 的表現。目前我們已於最近十年，建立導致DIGO 的分生機制，因此希望能 更進一步，從基礎導向臨床，發覺導致 DIGO 的預防以及治療的方法。首先，根據我們先遣實 驗顯示，nifedipine 及 IL-1β 可加強RAS 的基因表現，因此在本計劃第一年，我們想證實AR 和膠原蛋白的增加表現，亦可經由RAS/AT1R/AR axis 和TGF-β1 互相調控。在第二年則經由 Angiotensin II/AT1R/TGF-β1/AR axis 機制的建立，藉由內科常用的ACE 和AT1R 抑制劑來評估 是否能調控下游AR 及膠原蛋白的生成。我們期待 ACE 和AT1R 抑制劑在DIGO 的治療上，可 藉由其對於調控AR 基因的表現，進而減少膠原蛋白增生，以作為內科醫師未來思考開立降血 壓相關dihydropyridine 處方簽，同時開立ACE 與AT1R 抑制藥物，做為預防DIGO 的參考。本 計劃內容主要分列於下：第一年：1) 確立白介素-1β 及/或二氫比啶之刺激纖維母細胞中， RAS/AT1R 對於AR 的調節機制; 2) 探討白介素-1β 及/或二氫比啶誘發牙齦過度增生纖維母細 胞，於RAS/AT1R/AR 調控節機制中，TGF-β1 對於AR 調控的相互關係。第二年：1) 進一步建 立白介素-1β及/或二氫比啶誘發DIGO，膠原蛋白表現是經由RAS/AT1R/TGF-β1/AR/collagen 主軸調控; 2) 探討ACE 及AT1R 抑制劑是否可經由抑制RAS/AT1R/TGF-β1/AR 活性，進而降低 睪固酮接受器表現。