ARNT參與乳癌腫瘤發展，轉移及治療之探討

ARNT 被認為是細胞缺氧下HIF-1的結合因子去調控腫瘤的生長，而ARNT 與HIF-1 不同的是在正常含氧下不會被降解，並且能夠穩定的廣泛存在細胞中。在對xenobiotics 的 反應中，ARNT/AhR 的異雙聚體會辨識基因的反應區域，進而促進基因的轉錄，如對解毒 非常重要的基因CYP1A1，除此，像是SIM-1, SIM-2 及ARNT 會參與胚胎神經的發育。儘 管ARNT 的功能如上述所說，但最近亦發現ARNT 會調控CD30 所活化的NF-B。為了進 一步擴展及釐清ARNT 在癌化的病態生理角色，我們致力於研究ARNT 對EGF 調控腫瘤 生成的必需性。我們先前的報告中指出，在正常氧含量情況下，EGF 會促進ARNT 與c-Jun 的結合，並透過COX-2 啟動區的CRE 位置，造成COX-2 的轉錄活化以及鱗狀細胞癌的產 生。除此，我們發現Sp1/ARNT/c-Jun 複合體參與EGF 所誘導的基因表現，包括 12-lipoxygenase 及p21WAF1/CIP1。因為由COX-2 及12-lipoxygenase 所產生的PGE2 及12-HETE 二十碳酸會參與癌細胞轉移過程，所以我們想要了解EGF 活化的ARNT 訊息是否參與 在癌細胞轉移。最近我們確認ARNT 也同樣參與在EGF 誘導的細胞激素表現。於是我 們提出假設，透過EGF 活化的ARNT 訊息所增進的COX-2, CXCLs, PTX3 及IL-1， 能夠調控腫瘤的增生及轉移，而這些因子可能藉由影響腫瘤周遭的微環境，決定轉移 癌細胞擴散到遠方特定組織，並且與抗藥性產生關聯性的影響。我們的研究目標即是 要釐清 (a)ARNT 是否參與控制EGF 所調控乳癌的生成及轉移。(b)在正常氧含量情況下， ARNT 如何藉由誘導細胞激素分泌至微環境中，因而參與癌細胞的遷徙及侵襲。(c)ARNT 是否促進抗藥性的發展及做為乳癌治療的可能標的。很明顯的上皮-間質轉化已經不再只是 解釋胚胎發育過程中，細胞遷徙至發展的組織及器官的現象，毫無疑問的，癌細胞藉由上 皮-間質轉化造成更多的間質型態而更具侵犯及抗藥特性。因為反轉上皮-間質轉化過程可使 癌細胞易於接受抗癌藥，如ErbB 及其下游標的抑制劑的作用，因此未來抗癌策略應該是思 考個別癌症的上皮-間質轉化狀態。我們提出ARNT 可能是ErbB 訊息路徑當中的關鍵因子 去調控上皮-間質轉化。設計ARNT 抑制劑作為化療藥物，使用於cisplatin 及gefitinib 具有 抗藥性的癌症，期能成為改進癌症治療有效的途徑之一。