以具天然物結構之混成分子及鄰位聯苯取代之氮-羥基肉桂酸醯胺為先導化合物進行結構修飾以作為抗癌藥物(3/3)

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

組蛋白去乙醯酶在組蛋白之可逆性乙醯化及調控轉錄因子與其他相關蛋白質佔有重要 角色,這些均與染色質重塑及調控基因表現相關,組蛋白去乙醯酶過度表現會引起基因 不正常之表現其可能與各種形式之惡性腫瘤生成相關,研究顯示抑制組蛋白去乙醯酶會 造成癌細胞生長抑制、分化及細胞凋亡,而大量臨床前證據顯示,組蛋白去乙醯酶抑制 劑與其他標靶抗癌藥物或典型化學治療藥物合併使用,可對癌細胞產生協同毒殺作用, 顯示其與其他治療藥物整合使用,能更廣泛有效用於癌症治療, SAHA 與 FK-228 這 兩個組蛋白去乙醯酶抑制劑為目前美國藥物及食品管理局所許可用於治療血液性腫 瘤,因此,組蛋白去乙醯酶被證實是癌症治療中具有前景之治療策略。 我們實驗室持續探索從天然物 scaffold 及knowledge-based design 方式開發新穎之廣泛型 或專一型組蛋白去乙醯酶抑制劑以作為有效抗癌藥物。最近,我們利用混合SAHA 與 indole 核心基團策略,發展出一類具有長鏈醯基羥胺結構之廣泛型組蛋白去乙醯酶抑制 劑(1k),此化合物能有效抑制數種組蛋白去乙醯酶之同功酶。對於癌細胞也能產生多種 顯著之細胞效應,並在腫瘤轉植之動物模式下,也具有優於SAHA 之抗腫瘤效果且不會 產生顯著之副作用。此外,經由knowledge-based design 配合分子模擬技術,我們發展 出氮-羥基肉桂酸醯胺(9d)在抑制第八型組蛋白去乙醯酶及抑制數種人類肺癌細胞增生 活性上,明顯優於文獻所發表之第八型組蛋白去乙醯酶抑制劑PCI34051,因此,我們 認為對化合物(1k, 9d)進行結構優勢化,將可進一步提升其體外與體內之藥理活性有利於 其進行臨床研究,或是開發成為tool compounds 讓我們了解特定之組蛋白去乙醯酶 isoform 其所扮演之生理角色。建立於上述之研究基礎上,本研究團隊擬提出此三年計 畫,進一步結合化學合成、酵素活性分析(本實驗室)與生物活性評估(成大藥理所王 憶卿教授),期能達成系列化合物之結構最佳化目標。透過這個研究將有助於開發具有 潛力組蛋白去乙醯酶抑製劑成為抗癌藥物或是用於其他與組蛋白去乙醯酶相關之疾 病。我們的計畫及特別目標如下﹕ 第一年特別目標︰ 利用以吲哚為基礎之長鏈醯基羥胺(1k)為先導化合物,我們目標以生物等配位性策略修 飾鏈結組成以及改變醯苯胺基團得到五個系列化合物,並探討此修飾對於數種人類癌細 胞在體外與體內實驗細胞毒性是否有進一步的提升。此外,藉此研究將可建立其結構與 活性的關係。 第二年特別目標︰ 建立在我們對於鄰位聯苯取代之氮-羥基肉桂酸醯胺(9d)之初步研究基礎上,我們目標將 針對聯苯基上進行結構變化而得到三個系列化合物,以增加其對於癌細胞抑制增生效 力,進而建立結構與活性的關係。有關於第八型組蛋白去乙醯酶在細胞生化機轉所扮演 之生理角色將可透過此研究進而被闡明。 第三年特別目標︰ 由於化合物 9d 對斑馬魚會產生明顯組織壞死,其可能與巨噬細胞吞噬作用相關,我們 目標將化合物9d 在不同的位置與樹脂相結合,得到二個系列化合物,作為親和力層析 管柱以確定化合物9d 之作用標的,此類抑制劑相關之細胞傳遞將可被進一步探討。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/157/31/16

Keywords

  • 癌症治療
  • 組蛋白去乙醯酶抑制劑
  • 天然 scaffold
  • 分子模擬
  • 生物等配位性