探討細胞自噬受到表觀基因調控之機轉

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

說明

細胞自噬(autophagy)是指細胞在惡劣環境下,經由吞噬細胞內物質產生能量渡 過外界壓力的一種保護機制,但也有研究報導指出,藥物會誘導癌細胞產生 autophagy, 造成細胞過度吞噬其內容物而死亡,然而決定 autophagy 促進細胞存活或死亡之機轉仍 不清楚。雖然過去研究顯示 autophagy 相關蛋白質大多位於細胞質,其活性主要受到上 游酵素所調控,屬於蛋白質層次的調控,但最新研究顯示 autophagy 也受到基因表現層 次所調控,轉錄因子或表觀遺傳(epigenetic)酵素可在 autophagy 過程中調控相關基因 表現。Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2)是一種組織蛋白甲基轉移酶(histone methyltransferase),可使組織蛋白三的第二十七個胺基酸(離氨基酸)甲基化(H3K27 tri-methylation),進而抑制基因表現。我們初步結果顯示,以 rapamycin 誘導 autophagy 過程中,EZH2 表現量會減少,以 EZH2 抑制劑 GSK343 處理細胞也可誘導 autophagy, 代表 EZH2 可能是調控 autophagy 之新表觀遺傳機轉,因此本計畫目標一將研究 EZH2 在 autophagy 調控中扮演之角色。微陣列分析中發現,GRP78 蛋白(78kDa glucose-regulated protein)可能為 EZH2 調控 autophagy 之目標基因,GRP78 屬於內質 網伴護蛋白(chaperone)可幫助蛋白質折疊,防止異常蛋白堆積在細胞中,因而促進 細胞存活,過去研究已證實 GRP78 為細胞壓力導致 autophagy 過程中所必需,因此本 計畫目標二將研究 EZH2調控GRP78表現及GRP78在 autophagy過程中之角色。我 們初步結果也證明,抑制 autophagy 可增加 GSK343 造成細胞死亡,代表 GSK343 引發 autophagy 扮演保護細胞之角色。因為目前對於 autophagy 促進細胞存活或死亡仍眾說 紛紜,進一步研究 EZH2 調控 autophagy 之機轉將有助於釐清此問題,因此本計畫目標 三將研究 EZH2調控 autophagy在決定細胞存活或死亡過程中所扮演之角色。三陰性 乳癌屬於人類乳癌之次分類,缺乏表現 epidermal growth factor receptor 2 (HER2)、 estrogen receptor (ER)與 progesterone receptor (PR),三陰性乳癌比其他人類乳癌次分類 之惡性度還要來的高,目前也缺乏可用之分子標靶藥物。我們的初步結果顯示 EZH2 在三陰性乳癌患者之表現量比其他次分類患者還要高,代表 EZH2 可作為治療三陰性 乳癌之標靶。此外,GSK343 合併 autophagy 抑制劑 3-MA 對於人類三陰性乳癌細胞株 MDA-MB-231 之毒殺具有加成性,因此本計畫目標四將研究 GSK343合併 autophagy 抑制劑抑制三陰性乳癌之療效。整體而言,本計畫目標在於探討 autophagy 受到 EZH2 調控之新表觀遺傳機轉,並將此基礎研究應用到人類三陰性乳癌之治療。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/147/31/15

Keywords

  • 表觀遺傳學
  • 細胞自噬
  • 三陰性乳癌