探討BTK在抗藥性肺癌的角色並開發新的治療對策

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

肺癌是目前世界上包括台灣在內最致命的癌症,過去數十年間肺癌的罹患率在台灣不論性別都有顯著性的增加趨勢。根據2015年衛生福利部的統計資料顯示肺癌已成為台灣第一位的癌症且五年存活率僅剩下16.3%。肺癌的發生儘管與生活型態、飲食習慣以及其他環境因素有關,然而確切的成因仍未明確。目前KRAS及EGFR訊息傳遞路徑被視為肺癌發生的關鍵路徑,兩者皆包含持續累積的基因突變,而兩者的差異在於所牽扯的路徑以及參與的基因不同,然而究竟有多少基因參與其中則尚未有明確的資料被披露。Bruton酪氨酸蛋白激酶 (Bruton's tyrosine kinase, BTK) 是新近發現的一個非受體酪氨酸蛋白激酶,屬於TEC家族的一份子。BTK最早是被發現在B細胞發育及肥胖細胞活化中扮演重要角色。最近有研究指出BTK在某些腫瘤表現且與腫瘤微環境的一些細胞例如樹突細胞、巨噬細胞、髓源抑制性細胞及內皮細胞有關。因此,抑制BTK可望成為治療肺癌的新靶向位點。根據我們初步研究,BTK在肺癌細胞的表現比非癌細胞增加。而且,在Prognoscan資料庫中,肺癌細胞中的BTK蛋白表現與患者的預後有統計學負相關性;此外在細胞實驗中,BTK拮抗劑ibrutinib對EGFR抗藥性肺癌細胞株H1975也有中等的生長抑制效果。在本三年研究計畫中,我們將對BTK基因在肺癌的腫瘤發生和進程所扮演角色,以及其詳細功能機制,提出綜合性的研究,並將著重其與抗藥性肺癌的關係。在第一年中,我們將以免疫組織染色方法與西方點墨法,研究肺癌患者其腫瘤組織樣本BTK蛋白及其相關上下游蛋白的表現量,並分析臨床相關數據資料,以確認BTK蛋白表現與患者的預後關係。在第二年,主要探討BTK基因功能機制、以及BTK拮抗劑與其他拮抗劑併用對抗藥性肺癌細胞株的影響;利用剔除及過度表現BTK基因方式研究其對抗藥性與非抗藥性肺癌細胞的增殖、癌幹細胞的自我更新、細胞移行和侵襲能力以及觀察其在軟瓊脂形成群落能力的影響。在第三年,將利用轉染肺癌細胞進行基因剔除和過度表現篩選穩定群落並施打於NOD-SCID小鼠探討體內肺癌腫瘤組織BTK基因扮演角色,包括腫瘤形成和轉移能力的影響,並測試動物試驗中BTK 拮抗劑的治療效果。透過此研究,我們可以釐清在肺癌腫瘤生成中BTK基因的分子作用機制,並提供未來應用BTK拮抗劑結合其他分子標靶治療抗藥性肺癌的研究基礎。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/187/1/19

Keywords

  • 抗藥性肺癌
  • Bruton酪氨酸蛋白激酶
  • 腫瘤微環境
  • 預後
  • BTK拮抗劑