探討 Temozolomide 誘發腦瘤細胞毒殺及抗藥性機轉時受 DNA 甲基化影響之 microRNA 調控基因網絡

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

說明

多型性神經膠母細胞瘤是成人中最常見惡化原發性腦瘤。Temozolomide (TMZ)為 imidazotetrazine環的烷化劑藥物,是臨床第一線腦瘤用藥,但需終生服用且價格昂貴,也逐 漸產生抗藥性,因此若能了解TMZ毒殺及引發抗藥性機轉,將有助於改善未來腦瘤疾病的 治療及藥物發展。 MicroRNA為内生非轉譯性之小片段RNA,其會促進標的基因水解或抑制蛋白質之轉 譯。在腦瘤的生成中,許多microRNAs的異常表現已被驗證。此外,DNA曱基化為細胞 内重要的調控基因表現機制,且其程度變化受到DNA methyltransferases (DNMTs)所影響。 然而未有任何文獻指出與DNA曱基化相關之microRNAs參與TMZ細胞毒殺及引發抗藥 性之分子機制。 本篇研究主要目的是為了解TMZ所調控曱基化相關之microRNAs種類變化及其可能 生理功能。首先我們預計確認何種TMZ所誘導之microRNAs可分別影響三種DNMTs 的表現及其相關機轉,並以ChIP-sequencing分析DNMTs的基因結合位置及其影響之基因 網絡。進一步以MeDIP- sequencing分析當腦瘤細胞產生TMZ抗藥性時,何種microRNAs 及基因會受到曱基化影響及其在TMZ抗藥性細胞中可能的生理功能。最後利用活體異種移 植老鼠模式來評估曱基化相關之microRNA與TMZ搭配治療後對於腦瘤及抗藥性腦瘤之 療效及分子機轉。 本計晝為一嶄新之研究,不僅深入探討與腦瘤形成及抗藥性相關之曱基化調控 microRNA種類及分子機制,也對於未來臨床腦瘤治療上提供一個新穎之方向。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/167/31/17

Keywords

  • 腦癌
  • Temozolomide
  • microRNA
  • DNA 曱基化
  • DNA methyltransferases (DNMTs)