染色質重組和Akt依賴mTOR/S6K在thrombin誘導肺部上皮細胞IL-8/CXCL8表現之探討

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

慢性阻塞性肺部疾病及氣喘是目前主要全球性健康的問題。它們大部分在較小的呼吸道及肺薄壁組織會有發炎現象。有越來越多證據顯示染色體重組調控發炎基因的轉錄扮演重要角色。染色體重組可分為兩種,一為組織蛋白受組織蛋白乙醯轉移酶(HAT)的乙醯基化及組織蛋白去乙醯酶(HDAC)去乙醯基化。另外為具有ATPase活性之Switch in mating type/sucrose nonfermentation (SWI/SNF),可增加轉會錄因子結合至核糖體核心中。在慢性阻塞性肺部疾病及氣喘病人,他們支氣管組織切片其HAT活性有增加的現象,而HDAC則下降。HDAC越低者其病情越嚴重且IL-8/CXCL8表現也越高。顯示染色質修飾調控IL-8/CXCL8表現扮演者重要的角色。 Thrombin可從肺部受傷的血管釋放出來,在維持血液衡定扮演著重要的角色,但它在肺部發炎也扮演著非常重要的角色,例如:誘導肺部上皮細胞IL-8/CXCL8表現。此外,在氣喘病人氣管肺部灌洗液中存有活性的thrombin。如此,thrombin在發炎肺部發炎疾病扮演重要角色。我們先前研究發現,thrombin經由PAR1及PAR4受體,活化c-Src/IKKα/β誘導肺部上皮細胞NF-κB活化及IL-8/CXCL8的表現。然而染色質重組及Akt下游路徑參與thrombin誘導IL-8/CXCL8的表現目前還不清楚。本計劃將進一步探討染色質重組及Akt依賴mTOR/S6K參與thrombin誘導IL-8/CXCL8的表現。 Akt在誘導發炎基因表現扮演著重要的角色。Akt可經由下游mTOR/S6K訊息傳遞路徑來調控基因的表現。我們初步結果顯示,使用主要突變Akt載體及rapamycin (mTOR抑制劑)抑制thrombin誘導IL-8/CXCL8的釋放。再者,trichostatin A (HDAC抑制劑)會加强thrombin誘導IL-8/CXCL8的釋放,anecardic acid (HAT抑制劑)則會抑制。如此,我們推論HAT及HDAC及Akt依賴mTOR/S6K可能媒介thrombin誘導IL-8/CXCL8表現。在本計劃中我們將測試以下三個假說﹕ 假說1: HAT及HDAC調控histone及p65乙醯基化媒介thrombin誘導肺部上皮細胞XCL8表現 假說2: Akt/mTOR/S6K依賴p300磷酸化媒介thrombin誘導p65乙醯基化及IL-8/CXCL8表 假說3:thrombin誘導IL-8/CXCL8表現經由Akt/S6K依賴SWI/SNF及NF-κB複合體形成及依賴p65和組織蛋白磷酸化 如此,能清楚了解IL-8/CXCL8基因如何被活化的分子機轉,將有助於發炎肺部疾病的治療。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/107/31/11

Keywords

  • 慢性肺部發炎疾病
  • 染色體重組
  • thrombin
  • 肺部上皮細胞
  • p300
  • Akt
  • S6K
  • IL-8/CXCL8