選擇性HDAC1及2抑制劑作為新穎性抗癌藥物之藥物開發與藥理機轉探討

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

根據美國癌症協會報導指出,大腸直腸癌為第三常見且為癌症死亡率第三名。雖然目 前對於大腸直腸癌的診斷與治療有很大的進展,但對於較後期且轉移的病人而言,大腸直腸 癌仍相當具威脅性。因此,新藥物的開發是很急迫的醫療需求,而其中組蛋白去乙醯酶 (Histone deacetylase, HDAC) 抑制劑即為其中一種方式。HDACs 為藉由調節組蛋白乙醯化來 改變染色質結構,並且不影養DNA 序列的一種酵素。許多證據指出HDAC1 及HDAC2 在調 控腸道細胞的分化以及癌細胞死亡扮演很重要的角色,這也使得HDAC1 及HDAC2 成為大 腸直腸癌中很重要的治療標的。雖然近幾年有許多的HDAC 抑制劑進入臨床試驗,仍有一些 限制阻礙了HDAC 抑制劑的發展,也就是對於固態腫瘤較差的穿透率及心臟毒性。因此,本 計劃的目標即是發展新穎性且具選擇性的HDAC1 及HDAC2 抑制劑來作為具潛力且不具毒 性的固態腫瘤治療藥物。我們團隊已發展出以4-indolyl-N-hydroxyphenylacrylamides 為結構 之HDAC1 及HDAC2 抑制劑,MPT0G352,MPT0G351 及MPT0G350。根據研究發現,這 些抑制劑對於固態腫瘤具很顯著的毒殺作用,尤其是MPT0G352 於大腸直腸癌中,使我們期 望更進一步探討這些HDAC1 及HDAC2 抑制劑作為抗癌藥物的可能性。以下列出本計畫的 目標:(一) 試驗MPT0G352 於大腸直腸癌異體移植模型的抗癌作用,並且藉由評估抑制癌細 胞複製,抗腫瘤及抑制HDAC 的能力來篩選其他MPT0G352 衍生物HDAC1 及HDAC2 抑制 劑。(二) 找出MPT0G352 藉由抑制HDAC2 來影響大腸直腸癌相關的致病基因機轉,並找出 MPT0G352 抑制大腸直腸癌的機制。(三) 試驗MPT0G352 對於大腸直腸癌肺部轉移模型抑制 癌細胞轉移的能力,並且找出抗轉移的機轉。另外,更進一步研究MPT0G352,MPT0G351 及MPT0G350 對於乳癌及胰臟癌等固態腫瘤的抗癌能力。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/177/31/18

Keywords

  • 大腸直腸癌
  • 組蛋白去乙醯酶1/2 抑制劑
  • MPT0G352