利用天然物scaffold及knowledge-based design發展新穎標靶抗癌藥物

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

說明

標靶抗癌藥物目前被視為是癌症治療方式之發展趨勢,因其與傳統抗癌藥物相較下,能 產生治療效果卻引起較少之毒性。組蛋白去乙醯酶在組蛋白、轉錄因子及其他相關蛋白 質之可逆性乙醯化佔有重要角色,這些乙醯化蛋白均與染色質重塑及調控基因表現相 關,此外,組蛋白去乙醯酶也與組蛋白以外之蛋白質乙醯化有關,例如:微管蛋白、p21 及p53,顯示其對於細胞功能具有廣泛影響,實驗發現組蛋白去乙醯酶抑制劑對不同癌 細胞株及動物體內試驗中,均顯現抗腫瘤活性,而大量臨床前證據顯示,組蛋白去乙醯 酶抑制劑與其他標靶抗癌藥物或典型化學治療藥物合併使用,可對癌細胞產生協同毒殺 作用,顯示其與其他治療藥物整合使用,能更廣泛有效用於治療癌症,因此,組蛋白去 乙醯酶被證實是標靶抗癌藥物治療策略中具有前景之藥物標的。 我們持續探索從天然物及knowledge-based design 方式開發新型組蛋白去乙醯酶抑制劑 以作為有效抗癌藥物。最近,我們發展出兩類具有長鏈醯基羥胺結構之廣泛型組蛋白去 乙醯酶抑制劑:融合蛇床子衍生物架構之化合物(2g)及混合SAHA 與LBH589 核心基團 之化合物(10k),這兩個化合物均能顯著抑制數種組蛋白去乙醯酶之同功酶。對於癌細胞 也能產生多種顯著之細胞效應,並在腫瘤轉植之動物模式下,也具有有效抗腫瘤效果, 且不會產生顯著之副作用。此外,經由knowledge-based design 與配合第八型組蛋白去 乙醯酶共晶體結構之分子嵌合分析,我們發展出鄰位聯苯取代之氮-羥基肉桂酸醯胺(6d) 能有效抑制酵素活性及抑制數種人類癌細胞株增生,我們認為對化合物(2g, 10k, 6d)進行 結構優勢化,將可進一步提升其體外與體內之藥理活性,有利於其進行臨床研究。建立 於上述之研究基礎上,本研究團隊擬提出此三年計畫,進一步結合化學合成、結構生物 學(中研院張崇毅博士)與生物活性評估(台大顧記華教授),期能達成系列化合物之 結構最佳化目標。透過這個研究將有助於開發組蛋白去乙醯酶抑製劑成為具有潛力之標 靶抗癌藥物或是用於其他與組蛋白去乙醯酶相關之疾病。我們的計畫及特別目標如下﹕ 第一年特別目標︰ 以蛇床子素為基礎之長鏈醯基羥胺作為先導化合物,我們目標將利用鏈接化學之合成策 略將三唑環導入疏水性鏈結,並探討此修飾對於人類癌細胞之細胞毒性與體內抗腫瘤活 性是否有進一步的提升。此外,藉由分子模擬或共晶體學分析,將可建立其結構與活性 的關係。 第二年特別目標︰ 建立在鄰位聯苯取代之氮-羥基肉桂酸醯胺的初步研究基礎上,我們將針對聯苯基上進 行結構修飾,以進一步加強其對於癌細胞抑制增生活性。有關於第八型組蛋白去乙醯酶 抑制相關之細胞機轉將可透過此研究進而被闡明。 第三年特別目標︰ 由於以吲哚為基礎之長鏈醯基羥胺具有有效之體內抗腫瘤效果,我們目標將改變鏈結組 成,以探討此修飾對於體外細胞毒性與體內藥物動力學是否有進步提升。此類抑制劑相 關之細胞傳遞將可被進一步探討。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/127/31/13

Keywords

  • 標靶抗癌藥物
  • 組蛋白去乙醯酶抑制劑
  • 蛇床子素
  • 分子嵌合
  • 鏈接化學