對不具有EGFR、KRAS或ALK三種基因突變之肺癌(三陰性肺癌)開發以有ROS1、RET及NTRK1突變為標的診斷及治療策略

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

在台灣,EGFR突變、KRAS突變與ALK融合為非小細胞肺癌中最常見的三種的基因突變,是對治療選擇非常重要的依據。在本計畫中不具有這三種突變之非小細胞肺癌稱為三陰性肺癌。三陰性肺癌中,約有10%的患者帶有其他基因突變, 其中又以ROS1、RET或最近被發現的NTRK1融合異常最常見,此三種突變在腫瘤發生學上被認定為驅動性突變(driver mutations)。帶有這些突變的非小細胞肺癌,對特定的標靶藥劑具敏感性。但由於稀少且複雜度高,此類突變並不容易偵測。再加上還沒有適當的模型可用來研究,使得目前對這些突變的了解非常有限。為了對腫瘤發生及抗藥性的機轉有更深入的認識,本計劃提出利用多套式聚合酶連鎖反應(multiplex PCR),從臨床病人組織中分離突變(specific aim 1),將找到的融合蛋白全長基因複製出來建立in vitro及in vivo模型(specific aim 2),並研究對特定藥物的抗藥性機轉(specific aim 3)。 為了達成specific aim 1,我們測試了多套式聚合酶連鎖反應之可行性,嘗試從中取得全長的cDNA,計劃以此系統來篩檢三陰性肺癌中ROS1、RET及NTRK1突變,並探討開發變性高效液相層析方法(DHPLC)做為未來在臨床應用之可能性。 為了達成specific aim 2,我們將從病人檢體中篩出,表現融合突變蛋白的全長cDNA放入32D細胞中,建立in vitro藥物篩檢平台,同時也希望能從帶有這些突變的臨床組織檢體,衍生成能繼代放大的細胞株,作為後續in vivo NOD/SCID小鼠動物模式的應用。此動物模式將用於研究腫瘤生理及藥物開發平台。 為了達成specific aim 3,我們利用由aim 2所建立的動物模式,探討因新突變的產生而對臨床用藥產生抗藥性之機轉。並期待能找出更多針對不同變異的抗癌試劑。 本計劃將有助於我們對非小細胞肺癌中的稀少突變有更廣泛的認識,並能以此為基礎,開發快速診斷試劑。除此之外,還能提供藥物發展中可利用的in vitro及in vivo模型。抗藥性機轉的研究也能增進對腫瘤生物學的認知,提供本土製藥業及生技產業下一波發展的能量。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/147/31/15

指紋

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