具拓樸異構脢抑制活性之吳茱萸次鹼衍生物的設計、合成與藥用評估

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

DNA 拓樸異構酶(Topoisomerase, Top)在DNA 進行複製或轉錄過程中扮演調節拓樸 狀態的角色,Top 可切割DNA 磷雙酯鍵形成缺口,讓DNA 進行鬆解變異之拓樸狀態後再 重新接合以維持雙股DNA 正常功能。因此,Top 可以做為一個標的物被廣泛應用在抗腫 瘤、抗病毒、抗菌、及免疫調節等,以抑制許多細胞過度表現的現象。吳茱萸鹼及它的 結構類似物吳茱萸次鹼,其本是緣自芸香科植物吳茱萸所分離的生物鹼,根據報導指出 具有血管舒張、抗肥胖、抗癌、抗發炎等生理功能。本研究團隊首度揭露吳茱萸鹼及吳 茱萸次鹼可以抑制TopI 的活性,而去抑制在細胞裡面許多與DNA 調控相關的過程。從 結果我們可以預知,吳茱萸鹼及吳茱萸次鹼的化學結構可以做為一個新藥開發的平台。 由TopI 及其抑制劑結構-活性關係分析,本研究團隊發現吳茱萸次鹼上的A 環及E 環的 取代官能基可以決定性增強TopI-DNA 之結合力使更穩定,而終止TopI 的作用。本計劃 提出合成12 種吳茱萸次鹼上A 環的鹵化物衍生物,及E 環的硝化或氨基衍生物,預期 可以增強與TopI-DNA 之結合力。此12 種衍生物的合成圖示將在研究計畫中詳細描述。 在體外試驗中,利用電腦分子立體模擬、表面電漿共振、及DNA 鬆解等技術去探討這12 種衍生物對於TopI 的抑制能力;這些衍生物的細胞毒性將由高度表現TopI 的癌細胞株 測試。一旦確立具有較佳作用,最具TopI 抑制能力的衍生物將利用種植癌細胞老鼠的 活體試驗做更進一步的分析。儘管現有TopI 抑制劑發展為抗癌或抗病毒藥物在臨床應 用相當成功,但仍然因容易誘發化學抗藥性而受限。本計劃之完成將確定所設計合成之 全新吳茱萸次鹼化合物的作用模式與目標,將可改善既有藥物在生物活性應用所遭遇之 限制,提供一個更具專一性的新藥開發平台,同時建立有機合成吳茱萸次鹼新衍生化合 物的製備方法。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/107/31/11

Keywords

  • 咖啡酸
  • 神經醯胺
  • 冬蟲夏草
  • 巨噬細胞
  • 多醣體
  • 活性氧物種
  • 鞘磷脂?