設計與合成聯芳基及二苯胺基取代之磺胺類抗癌化合物

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

說明

依據過去研究成果與相關文獻,benzenesulfonamide 和biaryl 均可以被認為抗有絲分裂 劑的重要藥效基團結構,我們已於2015 年Journal of Medicinal Chemistry 已發表 「N-sulfonyl-aminobiaryls as antitubulin agents and inhibitors of signal transducers and activators of transcription 3 (STAT3) signaling」,由抗有絲分裂劑ABT-751 (人體臨床試驗二期) 進行化 學結構修飾,得到主結構N-sulfonyl-aminobiphenyl 之lead 化合物4,於人類胰臟癌細胞 AsPC-1、肺癌細胞A549、肝癌細胞Hep3B、前列腺癌細胞PC-3 之抑制活性分別為20、100、 30、80 nM,並且具有抑制微管聚合作用及抑制轉錄激活蛋白3 磷酸化作用。因此,本研究 計畫以lead 化合物4 為基本骨架,進行化學結構修飾,以期設計與合成創新結構抗癌化合 物,設定以下二大目標:(一) 進一步用雜環結構修飾主結構biphenyl-sulfonamide,進行抗 癌活性最適化研究,並需維持抑制微管及轉錄激活蛋白3 之雙重作用抗癌化合物;(二) 對 主結構biaryl-sulfonamide 進行結構修飾,並結合hydroxamic acid 或benzamide 組蛋白去乙醯 酶抑制劑藥效基團結構,以合成抑制微管及組蛋白去乙醯酶之雙重作用抗癌化合物。目前初 步研究結果, 創新骨架biphenylamino-sulfonamide 化合物5 及 phenyl-pyridylethane-sulfonamide 化合物9,於人類肺癌細胞A549、大腸癌細胞HCT116 之 抑制活性分別為1.46、1.37 μM 及0.19、0.13 μM,其中化合物7 有明顯的抑制組蛋白去乙醯 酶6 之活性 (IC50=37.6 nM),此初步結果推論biaryl sulfonamide hydroxamate 及benzamide 結構均具有發展抗癌化合物之潛力。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/167/31/17

Keywords

  • 抗癌
  • 微管
  • 轉錄激活蛋白3
  • 組蛋白去乙醯酶