玻尿酸抗癌藥結合體和複合體之抗體標靶性與自發性微膠體的設計與開 發研究

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

說明

尋求一更有效、專一性高且低毒性的癌症療法為重要且急迫的需要。本研究以兩種策略 來達到此目的:一是使化療藥物和親水性高分子聚合物透過接合或複合方式形成自發性 微膠體以增加藥物溶解度並透過癌症細胞本身通透性高和滯留藥物特性 (EPR 效應) 而具有腫瘤靶向功能。另一種是選擇標靶性親水性高分子聚合物形成載體系統攜帶抗癌 藥物或在載體系統(微膠體或奈米粒子)導入單株抗體。結合此二種策略於載體系統將提 高癌症治療的有效性。 本 研 究 將 設 計 與 開 發 玻 尿 酸 (HA) 和SN-38 結合體 (HA-SN38) 及玻尿酸和 Doxorubicin (Dox) (HA-Dox) 複合體之抗體標靶性與自發性微膠體。玻尿酸是一種生物 降解性和生物相容性的高分子聚合物,具有很強的 CD44 親和力,而 CD44 常過度表 現於多種腫瘤,因此,玻尿酸-抗癌藥物接合物可加強腫瘤吸收和專一性。SN-38 被認為 是一種有效的抗癌藥物,受限於溶解度不佳和理化性質的不穩定,目前尚未於臨床上使 用。Dox 對多種癌症展現效果,但心臟毒性是臨床治療時的主要問題。,cetuximab (爾 必得舒) 和 transtuzumab (賀癌平) 的單株抗體,其適應症分別是大腸癌和乳癌;但單一 使用效果有限,而於臨床上前者常併用 SN38,後者與 Dox 搭配使用;同時此兩種抗 體可發揮腫瘤定位作用,使載體系統專一地到達癌症處。 在第一年,由玻尿酸和SN-38 結合體及玻尿酸和 Dox 複合體組合之自發性微膠體將於 DMSO 中藉助 mPEG (methoxy(polyethylene glycol)) 的添加而進行製備,並與予處方與 製程的適宜化。同時也將評估添加 DSPE-PEG (distearoylphosphatidylethanolamine -N- [methoxy(poly(ethylene glycol))]) 對於 HA-SN38/mPEG 與 HA-Dox/mPEG 自發性微膠 體形成能力和安定性效果之影響。 第二年,將評估 HA-SN38/mPEG 和 HA-Dox/mPEG 自發性微膠體的理化性質、穩定 性、活體外細胞毒性和特異性、活體內抗腫瘤活性、藥物動力學參數和安全性等。此期 間,亦製備標靶性抗體 HA-SN38/mPEG 和 HA-Dox/mPEG 自發性微膠體;首先硫基 化的cetuximab和transtuzumab 將被最佳化的與 DSPE-PEG 接合分別形成 DSPE-PEGcetuximab 與 -transtuzumab;然後再透過 “後插入“技術在自發性形成 HA-SN38/mPEG 和HA-Dox/mPEG 微膠體的過程導入,完成 HA-SN38/mPEG/DSPE-PEG-cetuximab 和 HA-Dox/mPEG/DSPE-PEG-transtuzumab 的製備,以提高對大腸癌和乳癌的靶向能力。 第 三 年 期 間 , 將 評 估 HA-SN38/mPEG/DSPE-PEG-cetuximab 和 HA-Dox/mPEG/DSPE-PEG-transtuzumab 的理化性質、穩定性、活體外細胞毒性和特異 性、活體內抗腫瘤活性、藥物動力學參數和安全性等將被評估。最終將以可行性製程與 設計建構抗體標靶性與自發性微膠體作為抗癌藥物的治療平台,提供患者更有效,專一 性高且低毒性的抗癌療法,使癌症不再是可怕的疾病。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/127/31/13

Keywords

  • 奈米粒子藥物載體
  • 幾丁聚醣
  • 玻尿酸
  • 麩氨酸