可卡因促使Sig-1R局部化於核膜與emerin-HDACs抑制因子複合物結合來調節MAOB表達(1/3)

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

說明

實驗動機:可卡因是種容易成癮藥物,並且導致嚴重的社會及健康問題。因此,瞭解 它的藥物作用機轉來發展有效的治療方法是必要的。雖然有研究指出可卡因的濫用所 造成的基因變異與成癮發展有關,但是中間的基因調控機轉仍不清楚。 初步結果:已知可卡因是 Sigma-1受體(Sig-1R)的促效劑。我們的初步結果顯示 Sig-1R 可能參與在可卡因調節基因的變異。例如:(1)可卡因會抑制單胺氧化酶 B (MAOB)的 表現,但在 Sig-1R 基因剔除鼠中卻無效。(2)可卡因的處理導致 MAOB 啟動子上组蛋 白 H4的去乙醯化。(3)可卡因誘導 Sig-1R易位到核膜位置,並且(4)與核膜蛋白質 emerin 及轉錄抑制複合物 BAF-HDAC1/2 結合。另外,由於後轉譯修飾(PTMs)已知會調節細 胞內蛋白質的局部化,而乙醯化是 PTMs 的一種。在此,我們觀察到(5)Sig-1R 能被乙 醯所修飾。 假設:因此,我們推測可卡因藉由改變 Sig-1R 的乙醯化程度誘導 Sig-1R 的核膜易位, 進一步促使 Sig-1R 與 emerin-BAF-HDACs 形成轉錄抑制複合物,降低 MAOB 啟動子 上的組蛋白乙醯化,最後導致 MAOB表現被抑制。 實驗設計:為了釐清可卡因如何藉由 Sig-1R 抑制 MAOB 表現的機轉調控:首先,我 們將在初代神經細胞或動物模式中確認可卡因的確誘導 Sig-1R 的核膜局部化。第二, 進一步研究是否乙醯化影響 Sig-1R 細胞內的位移。第三,確認 Sig-1R 幫助 emerin-BAF-HDACs 轉錄抑制複合物的形成。第四,藉由分析 MAOB啟動子,瞭解可 卡因所誘導的 Sig-1R 偕同轉錄抑制複合物將如何影響啟動子上的組蛋白去乙醯化,而 達到抑制MAOB表現。 創新與應用:綜合上面所述,釐清可卡因對於 MAOB基因調控機轉將讓我們瞭解:可 卡因不只能藉由阻斷多巴胺轉運子(DAT)來提升神經突觸的多巴胺濃度,也可經由 Sig-1R 所誘發的路徑來抑制MAOB表現,減少多巴胺的分解代謝。我們認為這個計畫 的執行可以提供不同於以往的觀點,如基因調控層面,做為未來發展治療藥物成癮的 可行方法。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/147/31/15

Keywords

  • Sigma-1受體
  • 可卡因
  • 單胺氧化酶 B
  • emerin
  • 基因調控