探討類胰島素訊息與微環境因子(低氧與發炎)之訊息傳導迴路於癌幹細胞形成的角色與臨床分子標靶治療之意義(精原幹細胞模式)

近年來癌症患者與日俱增，而癌症復發與抗藥性是臨床醫療上最大的困難；因此 有效的癌症標靶治療是日前最迫切的課題。癌幹細胞(cancer stem cells)因同時具有自我 新生(self-renewal)與分化(cell differentiation)為不同型態的腫瘤細胞的能力，因此被推測 與癌症復發與抗藥性有關；因此，針對調控癌幹細胞的形成或是維持癌幹細胞多功能性 的訊息傳遞被視為是癌症醫療最有效的標靶治療。癌幹細胞的成因不明，最新的研究 指出，癌幹細胞可能是由其正常幹細胞轉型(transformation)而來(如大腸癌與神經膠質 癌)；然而，目前相關於幹細胞如何轉型為癌細胞的機制了解還非常有限，這可能是導 因於缺乏體外stem-niche cell 幹細胞培養模式(stem-niche cell co-culture system)以及一 般慣用高濃度血清進行幹細胞培養有關。Niche cell 已知可緊密調控幹細胞命運；而含 血清的培養方式雖然容易使幹細胞較快速地增生，但也明顯地阻礙了尋找使幹細胞轉型 為癌幹細胞相關的內分泌因子及其訊息傳遞調控機制。針對這個問題，我們實驗室先前 成功建立一新穎的無血清stem-niche cell 幹細胞培養系統，可以在體外從新生小鼠的睪 丸細胞為養出類似生殖精母細胞(PGC, primordial germ cells)的多功能幹細胞，並進一步 證實其微環境(niche)生長激素類胰島素生長因子-1 (niche growth factor IGF-1) 所傳遞的 訊息於調控精原幹細胞的多功能性(pluripotency)扮演重要的角色。進一步的研究發現， 我們在具多功能幹細胞特性的人類精母細胞癌(seminoma)與胚胎癌(embryonal carcinoma)組織中，同時也觀察到IGF-1 (調控精原幹細胞之多功能性), HIF-1, HIF-2 低氧與MCP-1/CD68 (發炎反應) 的蛋白大量表現(請參考實驗初步結果)，這項結果強 烈暗示微環境(niche) 如低氧hypoxia)與發炎反應(inflammation)等因子可能與類胰島素 生長因子-1 所傳遞的訊息交互作用，進而誘使精原幹細胞轉形為癌幹細胞。因此，本計 劃的內容主軸，乃利用本實驗室所建立的無血清睪丸細胞共同培養系統(serum-free stem-niche cell co-culture system)作為一體外細胞平台(ex-vivo-like cell platform)，同時結 合人類精母細胞癌與胚胎癌之細胞株與初級培養精母細胞， 藉以探討類胰島素生長因 子-1 所傳遞訊息與微環境中低氧與發炎反應之間的交互迴路作用，對於精原幹細胞之幹 細胞特性(stemness)與癌化現象(tumorigenesis)所造成的影響。本計劃的研究內容， 不 僅能在臨床醫療上，更能提供深具潛力的癌症標靶治療的藥物開發方向，同時對幹細胞 轉型為癌幹細胞的基礎研究有所貢獻。