Tegafur衍生物在大腸直腸癌中抗癌作用之新藥開發與機制之探討(3/3)

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

大腸直腸癌(Colorectal cancer, CRC)是盛行率最高的癌症之一,在美國男性和女性當中的致死 率排名第二,台灣發生率則是連續六年蟬聯第一。存活率與疾病診斷當下的病程進展程度有高度相關 性。以五年存活率來說,確診時腫瘤若僅限於局部可以高達90%,但當腫瘤已轉移擴散則會降低至 10%。5-Flurouracil (5-FU) 或5-FU的口服前軀藥物tegafur,是目前臨床上用來給予CRC手術前或手術 後病患的標準療程之一。除了以UFT (tegafur:uracil=1:4) 為基準的化療放射線療程在臨床上可以有效 地提高、改善病人的存活率之外,目前依然有許多針對新診斷及復發病人所設計的合併療法正在進行 中。基於回顧性的臨床研究報告,透過UFT與標靶藥物(targeted agents)的合併治療可以改善病人的治 療結果成效 (例如降低復發機率),因此我們在此提出假設:若將5-FU前軀口服藥物tegafur透過化學合 成修飾轉變成具有雙項或多項target (dual-targeted or multi-targeted) 特性的化合物,進而活化不同的訊 息傳遞路線,是否可以增加藥物本身的抗癌效果?近來,由於選擇性地抑制HDAC6具備毒性小的優 勢,因此被視為一個有潛力的治療標的。本研究計畫中,我們將評估以化學合成修飾加入HDAC6抑制 效果的tegafur衍生物,在大腸直腸癌中的抗腫瘤效果。目前的初步結果顯示,其中一個衍生物 (MPT0G321) 具有選擇性抑制HDAC6的能力,同時增加細胞內acetylated α−tubulin、acetylated-Hsp90 的表現,卻不影響acetylated-histone H3的表現量。MPT0G321對大腸直腸癌細胞生長抑制作用比tegafur 及5-FU更強,並活化細胞內caspase-3,-8,-9, PARP最終造成細胞凋亡。此外,我們也發現MPT0G321活 化Chk2、促進p53在細胞內的累積,以及降低Rad51蛋白的表現。這些結果顯示MPT0G321有助於促進 DNA damage response以及抑制DNA repair的可能性。詳細的機轉有待未來進一步的研究探討。而這些 研究除了使我們可以更加了解HDAC6在大腸直腸癌中的角色,也有助於了解透過結合不同機轉來發展 新一代藥物的重要性。本計劃有三個需要達成的目標:目標一:確認抗腫瘤效果是源自5-FU的結構或 是經過合成修飾加上抑制HDAC6活性的結構部分。同時,我們的合作團隊將會繼續合成一系列的 tegafur衍生物,經過藥物篩選平台來測試在大腸直腸癌中抗腫瘤的活性,以進行構效關係 ( Structure-Activity Relationship, SAR) 之研究。目標二:經過評估一系列的tegafur衍生物後,探討藥物 作用的詳細機轉,來確認有潛力的藥物透過那些訊息傳導來產生治療效果,並探討該藥物預防或是治 療大腸直腸癌轉移以及克服抗藥性的能力。目標三:研究單獨給予tegafur衍生物以及合併臨床用藥的 治療效果,同時在動物異種移植模式中進一步探討腫瘤生長與訊息路徑。透過執行以上所述目標,我 們期待本計劃可以找出具有multi-functional 的tegafur衍生物,可以透過單一治療或是合併治療對於大 腸直腸癌的治療產生很大的幫助。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/167/31/17

Keywords

  • 大腸直腸癌
  • 組蛋白乙醯化酶-6
  • 細胞凋亡
  • 自噬作用