活化腺苷酸A3受體對於呼吸道敏感的抑制作用

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

呼吸道過度敏感,是指對刺激物產生過度強烈的感覺神經反射,這是呼吸道發炎病患的常見病 理生理特徵(例如,氣喘及支氣管炎)。越來越多的證據顯示,被敏感化的肺C纖維感覺神經在呼 吸道過度敏感的形成中,扮演重要的角色。許多介質導致此類感覺神經的敏感,卻只有少數能抑制 神經過度敏感。腺甘酸A3 受器(簡稱AA3R)的作用劑,目前在臨床試驗中,被發現具有抗發炎的療 效。近期的研究指出,AA3R 作用劑可減緩慢性發炎時的痛覺敏感,以及伴隨的脊椎感覺神經過度 敏感。此緩解的作用,被認為是間接地來自於其抗發炎功能。然而曾有文獻指出,AA3R 作用劑或 去能直接地抑制神經興奮性;因為在游離的視網膜神經節細胞,AA3R 作用劑能緩解麩胺酸引發的 胞內鈣離子增加(此增加是一種神經興奮的關鍵步驟)。然而,AA3R 作用劑是否能直接抑制神經的 興奮性,目前仍是未知。本計畫將研究AA3R 作用劑之新功能:「對於肺感覺神經及呼吸道過度敏 感的抑制作用」。第一年的研究目標為探討:1) 活化AA3R 是否能緩解呼吸道過度敏感? 2)活化 AA3R 是否能抑制緩解肺C纖維感覺神經的過度敏感,3) 分布於腦及及膈運動神經的AA3R,在這 抑制作用中是否具有重要性。第二年的研究目標為探討:1) AA3R 作用劑是否能抑制,肺C 纖維感 覺神經整體的興奮性,而非僅抑制了神經上少數感覺訊息的轉換,2) AA3R 引發的抑制,是否是來 自對於肺C纖維神經的直接作用,3) AA3R 是否分佈於肺C纖維感覺神經。第三年的研究目標為探 討:1) 經由AA3R 而引發的抑制作用其細胞訊息傳導途徑。2) 對於已過度敏感的肺C纖維神經, 給予AA3R 作用劑的後處理,是否仍具有療效。關於細胞內機轉的探討,預計研究的訊號傳遞路徑 有:抑制型G 蛋白,腺苷酸環化酶,蛋白質激酶A,蛋白質激酶C,ATP 敏感性鉀離子通道。利用 前列腺素E2 (PGE2)(一種發炎介質)做為誘發過度敏感的實驗模式。第1 年與第2 年的活體動物實驗。 以清醒天竺鼠咳嗽及麻醉大鼠呼吸暫停,這兩種反射被增強,作為呼吸道過度敏感的指標。以機械 通氣麻醉大鼠,利用單根神經紀錄法,觀察神經放電被增強,作為肺感覺神經纖維敏感的指標。第 1 年的活體外動物實驗,利用刺激離體大鼠膈神經誘發橫膈肌的收縮,做為膈運動神經訊息傳遞過 度敏感的指標。第2 及3 年初代培養大鼠肺感覺神經細胞的離體實驗,以穿孔全細胞電位箝制法, 觀察神經細胞反應被增強,作為肺感覺神經細胞敏感的指標。我們的初步結果顯示:2-Cl-IB-MECA (一種AA3R 作用劑),可減緩PGE2 導致的: (1) 呼吸暫停反射的過度敏感、(2) 肺C 纖維感覺神經 的過度敏感化、(3) 肺C 神經細胞內向電流的增強作用;甚至,(4) 在肺C 神經細胞,2-Cl-IB-MECA 減緩內向電流的增強作用,部分是經由蛋白質激酶A 的參與。這些初步結果,顯示了此計畫的可行 性。而此計畫的研究成果將提供一個新觀點: AA3R 作用劑做為治療呼吸道過度敏感的可能性。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/157/31/16

Keywords

  • 感覺神經
  • 敏感化
  • 呼吸反射
  • 咳嗽
  • 腺甘酸受器