於細胞和原部位三重陰性乳癌小鼠模式中探討組織蛋白去乙醯?抑制劑合併放射線治療所誘發自體吞噬與BNIP3調控抑制之關係

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

說明

三重陰性乳癌為雌激素接受器(ER)、黃體素接受器(PR)和人類上皮細胞生長因子受體(HER2)基因 都呈陰性的一種乳癌。傳統的荷爾蒙和抑制HER2 的治療方法已經無法有效的治療三重陰性乳癌,因 此目前需要尋找針對此種乳癌的治療標靶。之前研究發現在癌細胞中如果標定染色質重塑的路徑可能 可以干擾細胞轉錄調控。組蛋白去乙醯酶(HDAC)在癌症發展上扮演重要角色,也成為腫瘤治療的標 的。研究指出組織蛋白去乙醯酶在許多癌細胞中明顯比正常組織有更高的表現量。有些組織蛋白去乙 醯酶抑制劑(HDACi)已經在美國上市,用在治療皮膚T 細胞淋巴瘤。近年的研究顯示組織蛋白去乙醯 酶抑制劑可以經由抑制DNA 修復過程而增加癌細胞對放射線的敏感度。目前已知抗癌藥物會引起第 一型(細胞凋亡)和第二型(自體吞噬)計畫性細胞死亡,然而對於組織蛋白去乙醯酶抑制劑如何增加腫瘤 對放射線敏感性的詳細機轉至今仍不清楚。此外,三重陰性乳癌病患如有Bcl-2 的高表現量則會有較 低的存活率以及降低對化療藥物的敏感性。Bcl-2/adenovirus E1B 19 kDa protein-interacting protein 3 (BNIP3)為Bcl-2 家族的一員且研究發現BNIP3 具有促進癌細胞存活的作用。BNIP3 在正常的乳房細 胞幾乎偵測不到,然而在乳癌細胞則具有高表現量。我們目前初步的成果已經發現放射線合併組織蛋 白去乙醯酶抑制劑會使得三重陰性乳癌細胞BNIP3 表現量顯著下降。 本計劃希望以一年期的時間完成並釐清多項研究目標如下: 目標一、分析組織蛋白去乙醯酶抑制劑是否會增加人類和小鼠的三重陰性乳癌細胞對於放射線的治療 效果,並具有協同毒殺作用。協同作用將使用CalcuSyn 軟體進行分析。 目標二、進一步了解組織蛋白去乙醯酶抑制劑與合併放射線處理三重陰性乳癌細胞所誘發不同細胞死 亡方式,細胞凋亡和自體吞噬的分子機制。 目標三、評估BNIP3 訊息傳遞路徑是否會參與在合併處理所誘發的細胞死亡。 目標四、建立原部位乳癌小鼠模式並評估合併處理是否可以更有效的抑制三重陰性乳癌的生長。腫瘤 體積將由非侵入性活體影像系統(IVIS Imaging System)精確的測量。 目標五、利用原部位乳癌小鼠模式的腫瘤分析BNIP3 和細胞死亡相關蛋白質的表現量。我們將使用免 疫組織化學染色法和西方墨點法評估腫瘤的細胞凋亡、自體吞噬和BNIP3 的表現量。 我們預期標靶BNIP3 和使用組織蛋白去乙醯酶抑制劑合併放射線的治療方法未來可以做為治療三 重陰性乳癌的治療策略。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/156/30/16

Keywords

  • 放射線
  • 組織蛋白去乙醯酶抑制劑
  • 三重陰性乳癌
  • 自體吞噬