探討GATA-DNA BINDING PROTEINS在骨頭癒合過程中所扮演的角色:轉譯醫學研究(2/3)

研究計畫: A - 政府部門b - 科技部

專案詳細資料

說明

骨頭結構的完整性,主要經由骨頭重整(bone remodeling)作用予以保持。骨母細胞 (osteoblasts)在骨頭生成過程中扮演重要角色,而不同區域和系統因子皆會調控骨母細胞活性, 而一氧化氮(nitric oxide;NO)是此種作用因子之一。本實驗室於過去國科會補助的研究計畫中 (NSC90-2314-B-002-196, NSC91-2314-B-038-031, NSC92-2314-B-038-010, NSC94-2314-B-038- 013; NSC95-2314-B-038-029-MY3; NSC98-2314-B-038- 002-MY3),提出延續性研究結果證實發 炎(inflammation)所誘發的過量NO 會造成骨母細胞的凋亡(apoptosis),而且作用機制是透過調 控凋亡相關蛋白Bax 和Bcl-2 生成和活化。於隨後的研究中,更提出其可能造成細胞凋零的分 子機轉。這些研究成果,已先後發表於國際SCI 期刊(Chen et al, 2002, Chen et al., 2005a, 2005b, Ho et al., 2005, 2009; Chen et al., 2010b; Hsu et al., 2011; Wei et al., 2011)。此外,本實驗室更進 一步證實,前處理類發炎初始態的低濃度NO 可保護骨母細胞免於後續氧化壓力所造成的細胞 凋亡,而此保護機轉和粒線體路徑有關(Chang et al., 2006; Tai et al., 2007; Ho et al., 2009)。同 時,本實驗室亦發現GATA-DNA 鍵結蛋白(GATA-DNA binding proteins; GATAs) (尤其是 GATA-3)在此骨母細存活(survival)過程中扮演重要角色,GATA-3 會透過與Runx2 蛋白結合並 轉位(translocation)到細胞核,且經由調控抗細胞凋零Bcl-XL 基因表現以達到促進骨母細胞存活 作用,此一結果已發表於Journal of Bone and Mineral Research (Chen et al., 2010a)。此外,我們 的先期實驗也發現,當以RNA interference 法抑制GATA-3 表現會同時降低osteopontin (OPN) 和osteocalcin (OCN)表現,以及後續骨母細胞的分化(differentiation)。所以,GATAs 於骨母細 胞存活與分化過程中,皆扮演著重要的角色。 本計畫將延續先前的研究成果,進一步執行轉譯醫學(translational medicine)研究以驗證 GATAs(尤其是GATA-3)在骨頭癒合(bone healing)過程中的角色和作用機轉。本計劃是3 年期連 續型研究計劃,所提出來的研究假說為:GATAs 可藉由調控骨母細胞存活和分化進而達到促 進骨頭癒合的作用(Fig. 5)。本計劃將以動物骨缺陷(bone defect)和骨折(bone fracture)做為實驗 模式,於計畫第一和第二年將以骨缺陷模式,分別探討GATAs 如何透過調控骨母細胞存活與 分化以促進骨頭的癒合;而於計畫第三年,則將以動物骨折模式驗證GATAs 在骨折瘉合過程 中的角色。本計劃於各年的分項目標中,亦將配合給予動物GATA siRNAs 以抑制特定GATA 的表現後,分別探討Bcl-XL、OPN 和OCN 的相對表現,同時研究GATAs 減少表現與骨頭癒 合間的關連性,利用此模式將能闡明GATAs 的作用機轉(Fig. 5)。經由執行此轉譯醫學研究, 除了能明瞭GATAs 是否參與調控骨頭癒合過程和機轉外,更可證明GATAs 是否可以做為骨頭 疾病診斷和預後研判的新生物指標(biomarkers),同時本研究結果也將可以做為日後進行臨床 試驗(clinical trials)的重要參考依據。
狀態已完成
有效的開始/結束日期8/1/137/31/14

Keywords

  • 骨頭癒合
  • GATA-DNA 鍵結蛋白
  • 轉譯醫學
  • 動物骨缺陷模式
  • 動物骨折模式
  • siRNA